大劑量環(huán)磷酰胺治療小兒難治性腎病綜合征的臨床療效研究*

張永芳，徐江維

湖北省恩施自治州中心醫(yī)院兒科(恩施 445000)

腎病綜合征(Nephrotic syndrome，NS)是由多種病因綜合作用而產(chǎn)生的以腎小球基膜通透性異常，進(jìn)而引發(fā)一類以蛋白尿、低蛋白血癥、高脂血癥與水腫為特點(diǎn)的臨床癥候群，是兒童常見腎臟疾病[1-2]。難治性腎病綜合征(Refractory nephrotic syndrome，RNS)是其中最為嚴(yán)重的類型，可引發(fā)患兒腎功能衰竭，嚴(yán)重影響患兒身體健康與生長(zhǎng)發(fā)育，因此需要及時(shí)治療[3-4]。針對(duì)該病的治療，臨床上主張以糖皮質(zhì)激素類藥物干預(yù)為主，但治療時(shí)間較長(zhǎng)，未達(dá)到人們預(yù)期的目標(biāo)，需要與其他藥物聯(lián)合使用。因此本研究為探討大劑量環(huán)磷酰胺治療小兒難治性腎病綜合征的臨床療效，將我院80例患兒進(jìn)行臨床觀察，現(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法

1 一般資料 收集2015年4月至2016年4月入院的難治性腎病綜合征患兒80例，隨機(jī)分為兩組，每組40例。所有患兒均滿足中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)腎臟病學(xué)組制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)確診，同時(shí)排除[5]：①合并其他嚴(yán)重腎臟疾病患兒；②合并嚴(yán)重并發(fā)癥或1月內(nèi)使用免疫抑制劑患兒；③繼發(fā)性腎病綜合征患兒等。其中，試驗(yàn)組男25例，女15例，年齡2～15歲，平均(6.7±1.5)歲，病程2～27個(gè)月，平均(9.9±2.3)個(gè)月；病例分型：?jiǎn)渭冃?例，腎炎型7例，激素耐藥型12例，激素依賴性10例，頻復(fù)發(fā)6例；對(duì)照組男24例，女16例，年齡3～14歲，平均(6.4±1.8)歲，病程3～25個(gè)月，平均(10.3±3.7)個(gè)月；病例分型：?jiǎn)渭冃?例，腎炎型6例，激素耐藥型14例，激素依賴性11例，頻復(fù)發(fā)5例。兩組患兒性別、年齡、病程與臨床分型等一般情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

2 治療方法 所有患兒均予以口服碳酸鈣制劑、洛汀新、阿爾法骨化醇、低分子肝素、呋塞米、雙嘧達(dá)莫、抗生素與阿托莫蘭等對(duì)癥治療與護(hù)肝藥物。對(duì)照組患兒給予糖皮質(zhì)激素治療，即采用激素中長(zhǎng)程療法，分次口服2mg(/kg·d)醋酸潑尼松片(國(guó)藥準(zhǔn)字H12020123)，最大劑量為60mg，激素敏感患兒可在2周內(nèi)尿蛋白轉(zhuǎn)陰，轉(zhuǎn)陰后持續(xù)足量口服2周；激素耐藥患兒則足量口服8周再進(jìn)行減量，共治療1年。試驗(yàn)組患兒則加用大劑量環(huán)磷酰胺(國(guó)藥準(zhǔn)字H14023686)，即采用環(huán)磷酰胺靜脈沖擊治療，250ml的5%葡萄糖注射液+12mg/kg環(huán)磷酰胺于2h內(nèi)靜脈滴注完畢，1次/d，連續(xù)滴注2d，每隔14d進(jìn)行第2次沖擊，共進(jìn)行7次，累積量不得超過150mg/kg。

3 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 治療效果參考全球腎臟學(xué)協(xié)會(huì)(International Society of Nephrology)有效性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6-7]，規(guī)定治療后血生化、尿常規(guī)與24h尿蛋白定量恢復(fù)正常，肝功指標(biāo)浮動(dòng)15%以內(nèi)為顯效；臨床癥狀與體征改善明顯，尿蛋白下降50%以上，血漿白蛋白>30g/L，肝功指標(biāo)浮動(dòng)15%以內(nèi)為有效；臨床癥狀與體征變化微小，持續(xù)性腎病綜合征范圍蛋白尿，血漿白蛋白<30g/L，肝功指標(biāo)浮動(dòng)>30%為無效，其中總有效率=(顯效+有效)/總?cè)藬?shù)×100%。實(shí)驗(yàn)室檢查血、尿、便、肝功、腎功、凝血與纖溶指標(biāo)，并記錄治療期間藥物副作用發(fā)生人數(shù)。

結(jié) 果

1 兩組患兒治療前后疾病相關(guān)參數(shù)比較 見表1。試驗(yàn)組患兒治療后8周24h蛋白定量、總膽固醇、甘油三酯、尿素氮、肌酐、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、纖維蛋白原與D-2聚體水平組間比較均顯著性低于對(duì)照組，血漿白蛋白、凝血酶時(shí)間與部分凝血酶時(shí)間水平組間比較均顯著性高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)。

表1 兩組患兒治療前后疾病相關(guān)參數(shù)

注：組內(nèi)比較，*P<0.01；組間比較，#P<0.01

2 兩組患兒總體治療效果比較 見表2。試驗(yàn)組患兒治療總有效率明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 兩組患兒治療期間副作用發(fā)生率比較 見表3。兩組患兒治療期間副作用發(fā)生率比較不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

表2 兩組患兒總體治療效果[例(%)]

注：與對(duì)照組比較，△P<0.05

表3 兩組患兒治療期間副作用發(fā)生比較[例(%)]

討 論

腎病綜合征占全部同期泌尿系統(tǒng)疾病住院患兒的21%以上，其發(fā)病率僅次于急性腎小球腎炎，是目前臨床上常見兒童腎臟疾病，其中難治性腎病綜合征占全部腎病綜合征患兒人數(shù)的30%～50%，主要包括激素耐藥型、激素依賴性與頻復(fù)發(fā)型[8-9]。難治性腎病綜合征高發(fā)于3～5歲兒童，男性顯著高于女性，具有持續(xù)性大量蛋白尿與高脂血癥的特點(diǎn)，可加重腎小球慢性惡化，導(dǎo)致腎功能衰竭，嚴(yán)重影響患兒身體健康與生長(zhǎng)發(fā)育[10]。

難治性腎病綜合征療程較長(zhǎng)，預(yù)后較差，復(fù)發(fā)率高，是所有慢性腎臟疾病中最為棘手的疾病。針對(duì)該病的治療，臨床上主張采用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行干預(yù)，主要因?yàn)樘瞧べ|(zhì)激素可與細(xì)胞胞漿GC受體結(jié)合而發(fā)揮激素免疫抑制作用，可抑制吞噬細(xì)胞對(duì)抗原的吞噬，抑制淋巴細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成，破壞與解體淋巴細(xì)胞結(jié)構(gòu)，誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡，并干擾淋巴細(xì)胞在抗原作用下的增殖與分裂，并抑制補(bǔ)體的免疫活性等，其中以醋酸潑尼松應(yīng)用最為廣泛[11-12]。糖皮質(zhì)激素治療時(shí)間較長(zhǎng)，部分患兒需要持續(xù)治療1年，可引發(fā)一系列藥物副作用，因此臨床上不斷有學(xué)者提出:糖皮質(zhì)激素應(yīng)與免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用以提高治療效率，發(fā)揮藥物之間的協(xié)同作用[13-14]。

環(huán)磷酰胺是新一代高效免疫抑制劑，屬于烷化劑氮芥類，可在體內(nèi)與肝微粒體酶氧化生成醛磷酰胺，并分解為磷酰胺氮芥并發(fā)生羥基反應(yīng)，可干擾DNA的生物合成，殺傷增殖周期內(nèi)的各期細(xì)胞，減少細(xì)胞分泌抗體，抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的非特異性炎癥損傷，因此可減少或終止免疫復(fù)合物在腎小球的沉積，從而緩解腎病綜合征的臨床癥狀[15-17]。研究指出:激素的應(yīng)用多呈劑量依賴性，常規(guī)劑量的激素只能起到部分抑制作用，而大劑量激素可迅速抑制酶活性，使其激素特異性受體受到飽和，因此在短時(shí)間內(nèi)可發(fā)揮最大效益的抗炎作用，從而盡可能發(fā)揮免疫抑制與利尿效應(yīng)。為探討大劑量環(huán)磷酰胺治療小兒難治性腎病綜合征的臨床療效，將我院80例患兒進(jìn)行臨床觀察。數(shù)據(jù)顯示:試驗(yàn)組患兒治療后8周24h蛋白定量、總膽固醇、甘油三酯、尿素氮、肌酐、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、纖維蛋白原與D-2聚體水平組間比較均顯著性低于對(duì)照組，血漿白蛋白、凝血酶時(shí)間與部分凝血酶時(shí)間水平組間比較均顯著性高于對(duì)照組；總有效率明顯高于對(duì)照組；兩組患兒治療期間副作用發(fā)生率不存在明顯差異?？梢钥闯?環(huán)磷酰胺可明顯減少尿蛋白與血脂水平，改善凝血與纖溶水平，穩(wěn)定肝臟功能，從而提升治療效果，且安全性較高，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

綜上所述，大劑量環(huán)磷酰胺治療小兒難治性腎病綜合征的臨床療效顯著，安全性較高，具有借鑒意義。

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