DART-MS在中國的應用研究現(xiàn)狀

徐加泉，肖義坡，陳煥文，張小平

(東華理工大學，江西省質(zhì)譜科學與儀器重點實驗室，江西 南昌 330013)

敞開式離子化質(zhì)譜(ambient ionization mass spectrometry, AIMS)是指在開放環(huán)境中，維持待測物本身性質(zhì)的條件下，直接完成樣品電離和進樣的質(zhì)譜分析方法。自2004年Cooks教授提出解吸附電噴霧離子源(DESI)以來[1]，敞開式離子化質(zhì)譜分析技術(shù)得到了快速發(fā)展，并在生物醫(yī)藥、食品安全以及公共衛(wèi)生等領(lǐng)域得到了廣泛應用[2-4]。該技術(shù)最突出的特點是無需或僅需簡單的樣品預處理就可以進行對樣品的分析，有效地簡化了分析過程，加快了質(zhì)譜分析速度，提高了分析檢測通量[5]。此外，豐富的離子化方式大大拓展了敞開式離子化質(zhì)譜分析的運用領(lǐng)域，可實現(xiàn)復雜基質(zhì)中樣品的直接檢測分析[6]。

隨著敞開式離子化質(zhì)譜技術(shù)的發(fā)展，研究者們開發(fā)了一系列的直接電離源，比如基于噴霧型的直接離子化技術(shù)有電噴霧解吸電離(DESI)[1]、液體萃取噴霧電離(LESA)[7]、電噴霧萃取電離(EESI)[8]、內(nèi)部萃取電噴霧萃取電離(iEESI)[9]等；基于放電作用的直接離子化技術(shù)，包括實時直接分析(DART)[10]，常壓固體分析探針(ASAP)[11]，常壓解吸附化學電離(DAPCI)[12]，介質(zhì)阻擋放電電離(DBDI)[13]等；基于氣體、熱和激光輔助解吸附直接離子化技術(shù)，包括中性解吸電噴霧萃取電離(ND-EESI)[14]，激光刻蝕電噴霧電離(LAESI)[15]等。

在所有的直接質(zhì)譜分析中，最早實現(xiàn)商品化的直接電離源是DART。2001年，Cody和Laramee為了拓寬能量可調(diào)電子單色儀(TEEM)的應用范圍，探討與TEEM具有相似功能的常壓熱電子源的可能應用，設(shè)計出了幾種可行性方案，并于2003年實現(xiàn)了與飛行時間質(zhì)譜的聯(lián)用。隨后該成果受到美國軍方的重視，于2003年夏季開始在馬里蘭州阿伯丁實驗場進行化學戰(zhàn)劑的測試，也正因為如此，直到2005年，DART離子化技術(shù)才得以公開發(fā)表[10]，同年JEOL公司的DART商品化儀器問世。DART具有穩(wěn)定的高分辨率、快速實時原位分析以及高通量檢測等優(yōu)點，已廣泛應用于多個領(lǐng)域[16-17]。

本工作從DART的工作原理出發(fā)，對DART-MS在環(huán)境檢測、食品藥品安全、生物醫(yī)學分析、公共衛(wèi)生安全等方面的應用進行總結(jié)評述。

1 DART工作原理

DART橫截面示意圖示于圖1[10]。采用DART電離待測物時，電離過程可分為兩步：氣體等離子體的制備和待測物的電離。

圖1 DART離子源橫截面示意圖[10]Fig.1 Sectional diagram of DART source[10]

首先，氣體(He、Ar或N2)進入放電室，與放電室中的放電針(電壓1～5 kV)接觸后，形成輝光放電，產(chǎn)生氣體氦原子(He*，19.8 eV)、氬原子(Ar*，11.5 eV)或激發(fā)態(tài)的氮氣分子(N2*，8.5～11.5 eV，有些更高能態(tài)可能大于15 eV)，在腔室內(nèi)形成離子、電子和激發(fā)態(tài)氣體分子，隨后流動到可進行加熱的第2個室中，然后經(jīng)格柵電極過濾，最后從離子源中噴出。

從DART離子源噴出的等離子體進一步與環(huán)境中的介質(zhì)作用或直接與待測物作用，將待測物進行解吸附離子化。其中，在正離子模式下，最可能發(fā)生的反應包括彭寧離子化、質(zhì)子轉(zhuǎn)移和電荷轉(zhuǎn)移。Cody等[10]認為，彭寧離子化是DART離子化的重要步驟，但此過程發(fā)生的前提是待測物的離子化能低于激發(fā)態(tài)的氦原子或氮氣分子的內(nèi)能。對于大多數(shù)有機物來說，離子化能大約為10 eV，而激發(fā)態(tài)的氦原子內(nèi)能為19.8 eV，能夠使有機物分子電離而又不產(chǎn)生過多的碎片離子。環(huán)境中少量的水分導致了離子化過程中的另外一個重要反應——質(zhì)子轉(zhuǎn)移。激發(fā)態(tài)氦原子可將水分子高效電離(電離能IE=12.6 eV)，生成的水分子陽離子進一步與其他水分子作用，從而產(chǎn)生水分子簇陽離子[(H2O)nH]+。當待測物分子(M)的質(zhì)子親和能大于水分子的質(zhì)子親和能時，便會發(fā)生質(zhì)子轉(zhuǎn)移，形成MH+。分子離子峰的一種可能生成途徑是電荷交換。激發(fā)態(tài)的工作氣體使空氣中的氧分子(電離能IE=12.07 eV)電離，產(chǎn)生氧正離子自由基，它進一步奪取待測物分子中的電子，形成待測物陽離子。此外，宋立國等[18]提出了一種瞬時微環(huán)境機理(TMEM)，他們認為樣品中易揮發(fā)基質(zhì)的解吸附可在樣品表面形成一層溶劑薄膜，即瞬時微環(huán)境(TME)，DART產(chǎn)生的氣體等離子體首先使TME中的基質(zhì)分子電離，電離后的基質(zhì)離子與樣品分子發(fā)生氣相分子/離子反應，實現(xiàn)樣品分子離子化。

在DART的負離子模式中[16]，激發(fā)態(tài)的氦原子與N2發(fā)生彭寧離子化反應，產(chǎn)生熱電子。空氣中的氧氣捕獲熱電子形成氧氣負離子，其進一步與待測物作用，形成待測物與氧氣的加合負離子或者該加合負離子解離形成待測物負離子。根據(jù)待測物的性質(zhì)，待測物分子也可直接與熱電子作用，形成待測物負離子。

2 DART-MS在環(huán)境分析檢測中的應用

隨著我國工業(yè)化、城鎮(zhèn)化進程的推進，大氣、水、土壤污染等問題日益突出[19]，環(huán)境形勢嚴峻?？晌腩w粒物(PM 10)、細顆粒物(PM 2.5)、多環(huán)芳烴類化合物等大氣污染物已嚴重威脅到人們的身體健康；全國劣V類水體所占比例較高，約為10%，有些流域甚至達到30%；城鄉(xiāng)結(jié)合部的一些溝渠塘壩污染普遍比較嚴重，并且由于受到有機物污染，黑抽水體較多；與大氣污染和水污染相比，土壤污染具有隱蔽性和滯后性，防范和治理更加困難。針對這些嚴重的污染問題，國務院先后發(fā)布了《大氣污染防治十條措施》、《水污染防治行動計劃》、《土壤污染防治行動計劃》等相關(guān)政策，反映出國家對環(huán)境治理的重視。而隨著這些政策的發(fā)布，如何實現(xiàn)對大氣、水、土壤的快速檢測，成為配合國家治理污染不可或缺的技術(shù)支撐。傳統(tǒng)的檢測方法有分光光度法、氣相色譜法、氣質(zhì)聯(lián)用法、液相色譜法、液質(zhì)聯(lián)用法等[20-22]。但是這些方法通常都需要復雜的樣品前處理，不適合大規(guī)模、高通量樣品的分析。直接質(zhì)譜分析技術(shù)，可在無需樣品前處理的條件下實現(xiàn)復雜樣本的快速分析，在環(huán)境分析檢測中發(fā)揮了重要的作用。

對于基底相對簡單的水體樣品，可直接采用DART-MS進行檢測，檢測的方式既可以直接用滴管取水樣置于DART源前端進行檢測，也可將待測水樣滴在固體基底上，干燥后，再用DART-MS對該固體基底進行分析。Lei等[23]在無任何樣品前處理的條件下，首次使用DART-MS方法，分別采用液體分析和固體基底分析兩種方法成功實現(xiàn)了水環(huán)境中睪酮的檢測，檢出限可達2.5 μg/L，整個分析時間在1 min內(nèi)完成。他們同時考察了丙酮羥胺衍生和氨氣摻雜兩種方法對檢測靈敏度和信號強度的增強能力，發(fā)現(xiàn)兩種方法都可使睪酮的信號強度提高2倍。而對于較復雜的水樣檢測，可以結(jié)合一些簡單的樣品處理技術(shù)，如富集、分離等，以提高檢測結(jié)果的準確性。如Bridouxa等[24]采用攪拌棒吸附萃取技術(shù)和同位素稀釋實時直接分析(DART)OrbitrapTM質(zhì)譜法(OT-MS)快速分析檢測了水中的磷酯類物質(zhì)。他們首先利用二甲基硅氧烷修飾的攪拌棒將水中的磷酸酯類物質(zhì)提取出來，然后采用DART/Orbitrap-MS對攪拌棒上的提取物進行分析，采用同位素稀釋方法進行定量。結(jié)果表明，該方法具有很好的穩(wěn)定性，RSD小于4%，線性區(qū)間為0.1～750 μg/L。該方法可應用于現(xiàn)場采樣/監(jiān)測，避免了從采樣點到實驗室之間大量水樣的運輸。劉虎威課題組[25-26]采用基于MOFs材料的SPE-DART-MS在線聯(lián)用技術(shù)，快速檢測水中三嗪類農(nóng)藥殘留，使靈敏度得到數(shù)倍提高。

DART-MS在大氣污染物檢測方面同樣表現(xiàn)出良好的性能，它可以直接對氣溶膠樣品進行分析，也可采用一定的基底吸附、收集氣體樣品，然后對基底進行檢測。如Kuki等[27]首次采用DART-MS方法直接檢測了吸煙者衣服上殘余的煙草煙霧，采用實時飛行時間質(zhì)譜高靈敏地分析煙草煙霧污染的標志物尼古丁，同時成功檢測到了吸煙者通過手指轉(zhuǎn)移到其他對象上的尼古丁。

對于土壤分析，DART-MS同樣具有良好的應用前景。比如Grange等[28]首先使用一個濕潤的棉簽插入到污染的土壤中進行取樣，然后于空氣中干燥2～3 h，隨后直接利用DART-MS進行分析，成功實現(xiàn)了土壤中污染物的半定量分析。

3 DART-MS在食品藥品安全中的應用

隨著食品、藥品安全問題不斷曝光，食品、藥品安全已成為人們關(guān)注的焦點。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，每年約200多萬人(其中多數(shù)是兒童)的死亡與食用不安全的食品相關(guān)[29]。含有害細菌、病毒、寄生蟲或濫用化學物質(zhì)的食品可導致從腹瀉到癌癥等200多種疾病的發(fā)生。

在食品、藥品檢測工作中的難點是性質(zhì)相近的成分、痕量成分以及復雜基質(zhì)中標志化合物成分的檢測[30]。質(zhì)譜技術(shù)由于具有高靈敏度、高準確度、高精度以及高通量的特點，廣泛用于食品、藥品安全檢測領(lǐng)域，其中液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)(LC-MS)是該檢測領(lǐng)域的黃金標準技術(shù)之一[31-35]。但由于LC/MS需要較為復雜的樣品前處理過程，在快速、高通量的檢測方面存在不足。DART-MS作為一種高性能的直接離子化質(zhì)譜分析技術(shù)，能夠滿足對樣品高通量分析的需求和對現(xiàn)場、無損、快速、低碳、原位、直接分析的需求，在食品、藥品安全檢測中具有廣闊的應用前景[36-37]。

采用DART-MS技術(shù)可簡單、快速地實現(xiàn)對多種形態(tài)的食品進行分析，如固體餅干[38]、液態(tài)牛奶[39]、飲料[40]、紅酒[41]等。Wang等[42]采用DART-MS法快速分析白果粉飲品中的銀杏酸，建立了一種實時、簡單、快速的方法，適用于大批量的銀杏葉制劑、白果粉飲品中銀杏酸的半定量分析。為了建立食品質(zhì)量快速鑒別體系，Vaclavik等[38]采用主成分分析(PCA)法處理獲取的質(zhì)譜數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，餅干烘烤加熱處理的程度呈現(xiàn)出樣品表觀聚類。通過數(shù)據(jù)矩陣的偏最小二乘回歸(PLSA)分析得到餅干中預測丙烯酰胺的回歸模型，交叉驗證的最小均方根誤差(RMSECV)等于5.4 μg/kg 的預測標準差(SEP)。該方法可用于精確預測餅干烘烤期間丙烯酰胺形成的量，成為評估工藝有效性的工具之一，可用于監(jiān)控該食品的加工污染物。實現(xiàn)食品中有害成分的精確定量對保證食品安全具有非常重要的意義，內(nèi)標法、同位素稀釋等方法是目前常用的定量手段。Busman[39]等采用實時直接分析質(zhì)譜法(DART-MS)，結(jié)合內(nèi)標法定量，對牛奶中的黃曲霉毒素AFM1實現(xiàn)了準確、快速的定量分析。通過優(yōu)化樣品制備工序和儀器參數(shù)，得到黃曲霉毒素AFM1的最低校正水平(LCL)為0.1 μg/kg。依據(jù)內(nèi)標法進行定量分析，加標牛奶提取物的DART-MS線性范圍超過0.1～2.5 μg/kg，且在0.5和2.0 μg/kg的峰值水平上獲得了良好的回收率(94.7%～109.2%)和重復性(RSD 13.5%～9.6%)。而對于一些基底復雜的樣品，可以通過一定的樣品預處理，如萃取、富集等，將待測物進行提取，然后再用DART-MS進行分析[43-44]。如Wu等[43]通過將固相微萃取(SPME)技術(shù)和直接分析質(zhì)譜(DART-MS)方法相結(jié)合，在很短的時間內(nèi)對酒水飲料中15種增塑劑進行了快速定性和定量測定，檢測水平低至0.3～5.0 μg/L級。結(jié)合SPME，可以有效地降低復雜基質(zhì)的基體干擾，使SPME-DART-MS方法具有較高的檢測靈敏度，在食品分析領(lǐng)域具有重要作用。

DART-MS在藥品安全的監(jiān)督管理中同樣發(fā)揮著重要作用。Yang等[45]采用DART-Q TOF-MS方法實現(xiàn)了注射液中5-羥甲基糠醛含量的快速分析。此外，DART在分析傳統(tǒng)中藥的有效成分中也具有突出的優(yōu)勢[37,46]，對于研究中藥的藥效藥理具有重要的意義。人參是一味名貴的中藥，具有重要的藥用價值，但其成分復雜，對其有效成分的分析具有極大的挑戰(zhàn)。劉淑瑩課題組在這方面做了大量工作，采用DART-MS技術(shù)，結(jié)合金屬離子絡合作用，及PMP標記識別手段，系統(tǒng)地研究了人參中多種有效成分的種類和含量[37,47]，同時首次采用瞬時衍生化試劑對皂苷和寡糖類成分進行DART源內(nèi)的瞬時甲基化，增強了這些成分在DART中的靈敏度[48]。

4 DART-MS在生物醫(yī)學中的應用

質(zhì)譜具有分析速度快、準確性好和靈敏度高等優(yōu)點，已成為生物醫(yī)學研究領(lǐng)域一種重要的分析工具[49]。隨著DART-MS技術(shù)的發(fā)展和推廣，該技術(shù)被廣泛應用于生命科學研究的許多領(lǐng)域。通過DART-MS可實現(xiàn)快速、準確地檢測人體多個部位、不同組織樣本。

脂多糖細菌內(nèi)毒素是一種威脅人類眼部健康的有害物質(zhì)。李紅麗等[50]采用DART-MS技術(shù)實現(xiàn)了眼科粘性裝置細菌內(nèi)毒素的快速測定和研究。實驗結(jié)果表明，復雜結(jié)構(gòu)的大分子毒素(相對分子質(zhì)量為1萬到4萬)在DART作用下可解離為可視小分子，該方法可檢出醫(yī)用材料的水溶液中低至0.03 μg/L的毒素。胸腔積液是胸膜腔內(nèi)出現(xiàn)的過多液體，主要由肺部病變產(chǎn)生，它與肺部疾病息息相關(guān)，是肺部疾病里最具代表性的人體體液。王麗麗等[51]將DART離子源和四極桿串聯(lián)質(zhì)譜儀聯(lián)用，鑒別了良(惡)性胸腔積液。利用該技術(shù)檢測了19例肺癌患者和27例肺部良性疾病患者的胸腔積液，選取其中15例惡性樣本和23例良性樣本為發(fā)現(xiàn)組，采用SPSS數(shù)據(jù)處理軟件中的主成分分析法(PCA)建立了統(tǒng)計模型，發(fā)現(xiàn)可以較好地區(qū)分肺癌和良性疾病胸腔積液樣品，找出了對區(qū)分貢獻較大的3個碎片離子m/z238、301、322，它們可能是癌癥的標記物。劉春勝等[52]首次建立了DART-MS質(zhì)譜系統(tǒng)快速分析血漿中百草枯的檢測方法，樣品無需任何前處理，可直接進樣。該方法的線性范圍為10～500 mg/L，百草枯標液的檢出限和定量限分別為3～6 mg/L和10～20 mg/L，血漿中百草枯的檢出限為8～10 mg/L。Liu等[53]采用DART-MS/MS方法同時檢測出人血中的3-氯酪氨酸和3-硝基酪氨酸。

5 DART-MS在公共安全中的應用

在公共安全領(lǐng)域的檢測工作中，往往需要快速地對大量樣品進行檢測，檢測結(jié)果通常會作為執(zhí)法的依據(jù)。該類檢測工作的特殊性對檢測技術(shù)的測試環(huán)境要求、普遍適用性、檢測時間、穩(wěn)定性、檢測通量和標準化提出了更高的要求。GC-MS和LC-MS等傳統(tǒng)質(zhì)譜技術(shù)，前處理過程繁瑣，不能及時獲得樣品的分析信息。DART-MS快速、高通量、普適性的特點使其在定性和定量分析方面表現(xiàn)出了獨特的優(yōu)勢，可在公共安全領(lǐng)域的各類檢測工作中發(fā)揮巨大的潛力[54]。

恐怖分子和罪犯往往利用簡易爆炸裝置(IEDs)造成公眾恐慌和破壞，因此迫切需要建立針對這類?；返目焖贆z測技術(shù)。Li等[55]基于DART-MS技術(shù)設(shè)計了一種新的定性分析方法，利用新型吸附劑涂覆絲網(wǎng)，動態(tài)頂空濃縮來產(chǎn)生富含化學特征(CAS)的信息，用于檢測無煙火藥中的危險成分。添加劑和含能材料，特別是硝酸甘油，被Carbopack X金屬絲網(wǎng)快速有效地捕捉，隨后被DART-MS檢測與鑒定。與GC-MS相比，這種方法提供了相似的檢測與鑒定結(jié)果，但分析時間顯著縮短。所有可用GC-MS方法檢測的目標化合物都可以使用DART-MS方法檢測，檢測時間小于1 min。此外，DART-MS還可以檢測不能被GC-MS檢測的目標物。這種結(jié)合了樣品采集技術(shù)和DART-MS快速與高效的檢測方式，在危化品檢測領(lǐng)域具有廣闊的應用前景。

快速確定爆炸物種類對于及時解除爆炸物危害具有重要意義。喬婷等[56]采用DART-HR-TOF MS技術(shù)對硝銨類有機炸藥黑索金及其爆炸殘留物進行精確質(zhì)量分析，借助Massworks質(zhì)譜解析軟件對質(zhì)譜數(shù)據(jù)進行了噪音過濾及峰形校正處理，獲得了炸藥準確的同位素分布模式，然后通過實際同位素分布模式的校正峰形與理論匹配的圖譜準確度對待選分子式進行排序，實現(xiàn)了黑索金的準確識別和鑒定。

在毒品、毒物篩查方面，DART-MS同樣具有重要的應用前景。張玉榮等[57]采用DART-TOF MS實現(xiàn)了毒品檢材中8種安非他明類物質(zhì)的快速檢測，檢出限在0.05～0.1 mg/L之間。此外，他們分別采用離子遷移譜(IMS)和實時直接分析飛行時間質(zhì)譜方法(DART-TOF MS)在正離子模式下對53種常見的毒品及毒物進行分析[15]。利用IMS，確定了53種物質(zhì)真實可靠的約化遷移率k0，并將其作為一個鑒定指標，同時確定該儀器下各個化合物的檢測限。然后采用DART-TOF MS，通過優(yōu)化分析參數(shù)，得到了適合53種化合物的同一最優(yōu)分析條件，同時獲得了53種物質(zhì)的準分子離子和兩個以上的碎片離子，建立了篩查數(shù)據(jù)庫，確定了它們的定性指標和檢測限。通過這兩種技術(shù)的聯(lián)用，在常溫常壓下，無需對體外檢材進行任何前處理，運用建立的篩查數(shù)據(jù)庫，即可快速準確地鑒別出體外檢材中的毒品、毒物。該方法無需樣品前處理，大大縮短了分析時間，具有快速、高通量的優(yōu)點，具有實際應用價值。王國慶等[58]采用DART-Orbitrap MS成功實現(xiàn)了血液中130種毒物的快速篩查。

6 結(jié)論及展望

經(jīng)歷了約10年的發(fā)展，DART-MS已廣泛地應用于環(huán)境監(jiān)測、食品藥品安全、生物醫(yī)學檢驗、公共安全管理等領(lǐng)域，在快速、直接分析方面展現(xiàn)出了巨大的優(yōu)勢，是一種高效的分析方法。隨著DART-MS的進一步發(fā)展，它將在更多的領(lǐng)域發(fā)揮更加重要的作用。

盡管DART-MS比傳統(tǒng)的LC-MS等具有更多的優(yōu)勢，但該方法在某些方面仍需要進一步提高，比如如何實現(xiàn)待測物的簡單、快速、準確定量，特別是如何實現(xiàn)組織樣品內(nèi)部化學組分快速、直接的定量分析，是DART-MS研究的一個重要方面。另外，國標中很多食品、組織中限制性物質(zhì)的限制含量(如果蔬類中的農(nóng)殘、肉制品中的添加劑等)采用的標準單位是mg/kg，而不是表面含量單位mg/cm2，因此，僅發(fā)展表面定量分析方法仍然不能滿足需求，發(fā)展快速、直接的內(nèi)部定量分析方法將是未來研究的一個重要方向。最近采用iEESI-MS技術(shù)在組織內(nèi)化學組分的直接、快速分析中取得了一些進展[9]，但如何更快速、更準確地實現(xiàn)組織內(nèi)部生化分子的定量不僅是DART-MS，也是所有直接質(zhì)譜分析技術(shù)努力的方向。

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