生物堿對急性胰腺炎的治療作用及機(jī)制研究進(jìn)展

黃昊蘇 綜述 彭杰 審校

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 消化內(nèi)科，湖南 長沙 410008）

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）被定義為一種以急性炎癥和胰腺實質(zhì)壞死為特征的炎癥性疾病。目前已知氧化苦參堿、粉防己堿、山莨菪堿、己酮可可堿（Pentoxifylline，PTX）、吳茱萸次堿等幾種生物堿對AP有一定的治療作用，以下就這幾種生物堿對AP的治療作用及作用機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 氧化苦參堿

氧化苦參堿，主要從苦豆子及苦參根中提取，是一種提取自草本生物的免疫抑制劑，現(xiàn)代研究顯示其具有利尿、免疫調(diào)節(jié)、抑制腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖[1]、抗乙型和丙型肝炎病毒、改善肝細(xì)胞功能、抗肝纖維化、抗炎、抗過敏反應(yīng)、抗心律失常、強(qiáng)心、降壓、平喘等多種生物活性[2-4]。AP發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，隨著研究不斷深入，目前研究認(rèn)為AP實際上是一種嚴(yán)重的全身炎癥反應(yīng)綜合征，AP的發(fā)生機(jī)制中“細(xì)胞因子學(xué)說”得到了廣泛的認(rèn)同[5]，不同致病因子引起胰腺腺泡受損后，引發(fā)活性胰酶釋放，機(jī)體單核巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞被激活，產(chǎn)生大量促炎細(xì)胞因子，如TNF-α、IL-1、IL-6等，引起細(xì)胞黏附分子上調(diào)和白細(xì)胞活化以及許多其他遞質(zhì)爆發(fā)等一系列連鎖和放大反應(yīng)，而炎性遞質(zhì)的交互作用決定了疾病的嚴(yán)重性和預(yù)后[6]。研究[7-9]顯示氧化苦參堿能明顯抑制血清及組織中的TNF-α、IL-1、IL-6等炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而減輕炎癥反應(yīng)。另一方面，據(jù)臨床統(tǒng)計，約50%的重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）死亡患者死于腸內(nèi)常駐菌移位所致的繼發(fā)感染，該過程主要受白介素和腫瘤壞死因子等細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)，表明抑制腸內(nèi)常駐菌移位是SAP治療的重要環(huán)節(jié)[10-11]，李軍等[12]實驗表明，氧化苦參堿對SAP的腸黏膜屏障損傷有修復(fù)作用，與其阻止引起細(xì)菌移位的相關(guān)誘因有關(guān)，經(jīng)氧化苦參堿治療后可降低腸黏膜通透性，促進(jìn)修復(fù)腸黏膜的屏障損傷，有效避免因腸道屏障功能紊亂而出現(xiàn)的腸道菌群移位，從而緩解SAP的臨床癥狀。張志強(qiáng)等[13]研究同樣表明，腸道黏膜機(jī)械屏障是腸黏膜屏障中最重要的一道屏障，腸黏膜上皮細(xì)胞層的完整性及上皮細(xì)胞間的緊密連接，形成了機(jī)體防止腸道內(nèi)細(xì)菌發(fā)生移位的機(jī)械屏障[14-15]，緊密連接包含眾多蛋白復(fù)合體，其主要有跨膜蛋白o(hù)ccludin、claudin、連接黏附分子（JAM）和胞質(zhì)附著蛋白Zos、AF6、7H6等蛋白緊密連接所組成[16-17]，以claudin-1最具代表性，這些蛋白復(fù)合體被認(rèn)為可以調(diào)節(jié)細(xì)胞旁的通透性[18-19]，其研究結(jié)果表示，AP發(fā)生后的24 h內(nèi)，claudin-1的表達(dá)是下調(diào)的，并且這種表現(xiàn)可以被氧化苦參堿逆轉(zhuǎn)[20]，氧化苦參堿對正常結(jié)腸黏膜無損傷，而能阻礙SAP誘發(fā)的血漿內(nèi)毒素、D-乳酸濃度升高，上調(diào)結(jié)腸黏膜組織claudin-1 mRNA、蛋白表達(dá)，說明氧化苦參堿有助于AP的腸黏膜屏障損傷的修復(fù)，改善腸黏膜通透性，抑制腸道細(xì)菌的移位，從而發(fā)揮對AP的治療作用。吳潔[21]等通過對SAP患者早期氧化苦參堿保留灌腸治療，也證實氧化苦參堿不但能減少腸內(nèi)細(xì)菌含量，而且能對腸黏膜屏障的損傷及細(xì)菌移位起到治療作用，值得臨床應(yīng)用。

2 粉防己堿

粉防己堿是從中藥防己科植物粉防己根中提取的生物堿，又名漢防己甲素，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為雙芐基異喹啉衍生物，是一種天然的非選擇性鈣通道阻滯劑，又是鈣調(diào)蛋白的拮抗劑，具有廣泛的藥理作用，如對應(yīng)激性潰瘍，急性缺血性腎損傷，心肌缺血再灌注損傷[22]等都表現(xiàn)出較好的治療效果。AP發(fā)生時，NF-κB作為一個重要的調(diào)控因子，調(diào)節(jié)多種參與炎癥反應(yīng)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，在AP發(fā)生、發(fā)展過程中，NF-κB的過度活化可引起多種炎癥反應(yīng)相關(guān)基因的表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子的大量產(chǎn)生而參與AP的炎癥反應(yīng)進(jìn)程[23]，Tando等[24]在實驗中給胰腺腺泡細(xì)胞以超生理劑量雨蛙肽刺激后，發(fā)現(xiàn)它可以引起胰腺腺泡細(xì)胞內(nèi)NF-κB的顯著活化，并伴有細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度持續(xù)性大量增加，采用兩種細(xì)胞內(nèi)Ca2+絡(luò)合劑BAPTA-AM、TMB-8及鈣調(diào)節(jié)依賴性蛋白磷酸化酶抑制劑環(huán)孢菌素A對胰腺腺泡細(xì)胞進(jìn)行預(yù)處理后，再給予超大劑量雨蛙肽進(jìn)行刺激，發(fā)現(xiàn)它們可以明顯抑制雨蛙肽誘發(fā)的NF-κB過度活化，提示胰腺腺泡細(xì)胞鈣超載與NF-κB的活化有重要的聯(lián)系，細(xì)胞內(nèi)鈣超載可能是雨蛙肽誘導(dǎo)的NF-κB活化的信號通路中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。Zhang等[25]在實驗中發(fā)現(xiàn)粉防己堿可以降低AP大鼠胰腺NF-κB的活性，減輕胰腺病理損傷,減少腹水生成量，降低動物的死亡率, 延長生存時間，分析其機(jī)制可能是粉防己堿通過其鈣拮抗作用，抑制胰腺腺泡細(xì)胞鈣超載、阻止NF-κB活化、減輕內(nèi)毒素引起的胰腺腺泡損傷，從而對AP發(fā)揮治療作用，且粉防己堿可以通過抑制NF-κB的活性，降低促炎因子TNF-α、IL-6的生成而減輕炎癥反應(yīng)[26-27]。

3 山莨菪堿

山莨菪堿為我國特產(chǎn)茄科植物山莨菪中提取的一種生物堿，常簡稱“654”，其天然品成為“654-1”，用人工合成方法制得的產(chǎn)品成“654-2”。山莨菪堿屬于抗膽堿類藥物，其通過抑制由內(nèi)毒素誘導(dǎo)的炎性因子的分泌，保護(hù)和穩(wěn)定細(xì)胞膜，保證細(xì)胞膜屏障作用的維持效果，降低炎性介質(zhì)的遞呈，進(jìn)而有效地緩解炎性反應(yīng)[28]，且還可使平滑肌松弛，解除血管痙攣，能產(chǎn)生很好的鎮(zhèn)痛效果。有研究證實膽道阻塞引起的肝網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能障礙，能促使輕度膽源性胰腺炎進(jìn)展為嚴(yán)重壞死型胰腺炎[29]，除了水腫壓迫、膽石阻塞等機(jī)械因素外，Oddi括約肌痙攣、膽囊收縮力下降等膽道動力學(xué)紊亂亦可造成膽道的阻塞[30-32]。山莨菪堿通過改善膽道動力，促進(jìn)膽汁排泄，減輕腸道細(xì)菌移位和內(nèi)毒素入血，減少AP炎性因子的釋放，從而對機(jī)體具有保護(hù)作用[33]。AP時患者易出現(xiàn)脂類代謝異常，而AP的病因之一是高脂血癥。AP可引起一過性甘油三酯增加，胰腺血液循環(huán)障礙出現(xiàn)甘油三酯增高、高密度脂蛋白降低、載脂蛋白A1降低，誘發(fā)動脈粥樣硬化，導(dǎo)致內(nèi)皮損傷，分泌前列環(huán)素減低，同時高脂血癥激活血小板，使血栓素A2/前列環(huán)素平衡失調(diào)，符敏等[34]實驗觀察發(fā)現(xiàn)，經(jīng)山莨菪堿治療后AP患者的高密度脂蛋白膽固醇和載脂蛋白A1值均明顯升高，甘油三酯明顯下降，脂類代謝異常狀況得到明顯改善，而大劑量應(yīng)用山莨菪堿后，高密度脂蛋白、載脂蛋白A1和甘油三酯變化更明顯，趨于正常，故得出結(jié)論大劑量山莨菪堿通過調(diào)節(jié)血脂、脂蛋白及載脂蛋白，可以治療AP。山莨菪堿還能改善微循環(huán)，調(diào)節(jié)血液黏度，降低纖維蛋白原水平，抑制血栓素A2合成和血小板聚集，解聚附壁和團(tuán)聚的血細(xì)胞，并且可調(diào)節(jié)細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)性，穩(wěn)定細(xì)胞溶酶體膜，從而阻斷胰酶的激活和自身消化作用[35]。

4 己酮可可堿

己酮可可堿是從可可豆中提取的可可豆堿，再引入己酮基而得到的一種生物堿，屬于甲基黃嘌呤衍生物及磷酸二酯酶抑制劑，可以阻斷環(huán)磷酸腺苷（cAMP）轉(zhuǎn)變?yōu)榱姿嵯佘眨ˋMP）。PTX具有明顯的擴(kuò)血管、抑制血小板聚集的作用，還能夠通過抑制免疫細(xì)胞活性、抑制炎性介質(zhì)、阻斷細(xì)胞鈣內(nèi)流、清除氧自由基等作用而減輕炎性反應(yīng)、緩解機(jī)體的應(yīng)激狀態(tài)[36-37]。腸道是人體最大的細(xì)菌庫，SAP時往往伴有腸屏障功能障礙。SAP時發(fā)生腸黏膜水腫，腸黏膜上皮細(xì)胞凋亡數(shù)量增加、上皮細(xì)胞間的緊密連接遭到破壞，腸絨毛的高度降低，由于腸系膜血管收縮導(dǎo)致腸系膜血管血流量減少，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)黏膜潰瘍、壞死，導(dǎo)致腸屏障功能喪失。屏障功能喪失導(dǎo)致腸道菌群移位和腸源性內(nèi)毒素血癥，這種感染對機(jī)體造成第二次打擊，引起的全身毒素吸收使腸黏膜的微循環(huán)遭到破壞，通透性增高，大量細(xì)菌移位加重全身炎性反應(yīng)綜合征（SIRS），最終引發(fā)患者多器官功能障礙綜合征，王冬等[38]研究發(fā)現(xiàn)，PTX可以有效改善腸黏膜微循環(huán)狀態(tài)、減輕缺血再灌注損傷，對腸黏膜屏障具有明顯的保護(hù)作用；其進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，PTX還可明顯降低血液中脂肪酶、淀粉酶水平，這一作用對于緩解SAP的全身炎性反應(yīng)有重要意義。Sandoval等[39]研究發(fā)現(xiàn)，在急性胰腺炎中，蛋白磷酸酶2（PP2A）作為炎癥級聯(lián)反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器和炎癥反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)的早期事件，PTX作為磷酸二酯酶抑制劑，可以抑制蛋白磷酸酶2的活化，阻止炎癥早期染色體重建而發(fā)揮對急性胰腺炎的治療作用，因此為發(fā)揮磷酸二酯酶抑制劑的最大療效，應(yīng)在急性胰腺炎的發(fā)病早期或進(jìn)行經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)的風(fēng)險出現(xiàn)之前應(yīng)用PTX。PTX通過抑制炎癥因子TNF-α產(chǎn)生，抑制NF-κB/ IκB信號通路的激活，減少細(xì)胞炎癥因子和趨化因子的表達(dá),降低肺嗜中性粒細(xì)胞活性，從而可減輕SAP肺損傷[40-43]。髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）是中性粒細(xì)胞釋放一種多功能酶，具有殺菌作用和細(xì)胞毒性，血MPO水平可被認(rèn)為是中性粒細(xì)胞活性的標(biāo)志，靜脈給藥時，PTX可降低血清MPO水平[41]。另外還有實驗表明PTX可以縮短癥狀緩解時間、血清淀粉酶恢復(fù)時間、臨床治愈時間[44]，以及減少SAP的并發(fā)癥發(fā)病率[45]，因此在AP的綜合治療中應(yīng)用PTX可以提高療效，為AP的治療提供了新思路。

5 吳茱萸次堿

吳茱萸次堿是傳統(tǒng)的中藥吳茱萸的主要活性成分，屬于吲哚喹唑啉類生物堿，目前已能通過化學(xué)合成方法獲得，具有廣泛的生物學(xué)及藥理學(xué)作用，包括心臟保護(hù)、鎮(zhèn)痛、子宮收縮、抗炎、免疫抑制、胃腸黏膜保護(hù)、降低血小板凝聚、松弛血管平滑肌、肛門括約肌、抗肥胖及抗腫瘤作用等[46-48]。近年來研究發(fā)現(xiàn)吳茱萸次堿的藥理學(xué)作用與其激活感覺神經(jīng)纖維上的辣椒素受體，進(jìn)而促進(jìn)降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin gene related peptide，CGRP）的大量合成與釋放有關(guān)[49]。哺乳類動物的胰腺存在密集的感覺神經(jīng)纖維[50]，這些神經(jīng)纖維上有大量的辣椒素受體，對辣椒素極為敏感，感覺神經(jīng)纖維受到刺激后，在神經(jīng)末梢可釋放一系列神經(jīng)肽類遞質(zhì)，如P物質(zhì)、CGRP、速激肽原等[51]。Dembiński等[52]研究發(fā)現(xiàn)刺激感覺神經(jīng)或外源性注射CGRP可以減輕缺血，再灌注后可以減輕SAP的胰腺組織損傷。筆者的前期實驗發(fā)現(xiàn)吳茱萸次堿能明顯降低促炎因子TNF-α和IL-6的水平，降低胰腺組織的炎癥和壞死程度，減少腹水的生成量，升高CGRP和IL-10的濃度，降低內(nèi)皮素-1的水平，證明了吳茱萸次堿對SAP具有治療作用[53-55]，其作用機(jī)制可能與其改善微循環(huán)，保護(hù)胰腺組織的活力有關(guān)，并由CGRP分子介導(dǎo)，但其具體作用機(jī)制有待進(jìn)一步深入探究。

6 小結(jié)與展望

急性胰腺炎發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，近年來國內(nèi)外先后提出“胰腺消化學(xué)說”、“胰腺微循環(huán)障礙學(xué)說”、“細(xì)胞凋亡學(xué)說”、“細(xì)胞因子學(xué)說”等。在AP的發(fā)生發(fā)展過程中，又涉及到胰腺腺泡細(xì)胞鈣超載，NF-κB的過度活化，腸道屏障功能紊亂，腸道菌群移位，中性粒細(xì)胞的活化和聚集等關(guān)鍵環(huán)節(jié)，已被發(fā)現(xiàn)的幾類對AP具有治療作用的生物堿，則是通過影響以上各個不同的關(guān)鍵環(huán)節(jié)來發(fā)揮作用，其中作用的具體機(jī)制還不能完全被闡述明白，有待進(jìn)一步的實驗研究完善相關(guān)理論機(jī)制。甄別出各類生物堿對AP作用的共性與差別，以期發(fā)現(xiàn)更多的生物堿能治療AP，可為今后AP的治療提供新途徑，具有廣闊的應(yīng)用前景。

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