中藥沉香的藥理作用和質(zhì)量控制研究進展Δ

霍會霞，孫 慧，張云封，陳孝男，姚會娜，丁宗妙，趙云芳#，屠鵬飛，李 軍#

(1.北京中醫(yī)藥大學中藥學院中藥現(xiàn)代研究中心，北京 100029； 2.海南香樹沉香產(chǎn)業(yè)股份有限公司，海南 海口 570100)

沉香為瑞香科植物白木香Aquilariasinensis(Lour.)Gilg含有樹脂的木材，其作為中藥最早見于梁代陶弘景的《名醫(yī)別錄》，被列為上品[1]；其性味辛、微溫，具有行氣止痛、溫中止嘔和納氣平喘等功效，主治胸腹脹滿疼痛、胃寒嘔吐呃逆和腎虛氣逆喘急等癥[2]?，F(xiàn)代研究結果表明，沉香主要含有倍半萜、2-(2-苯乙基)色酮、芳香族及黃酮等化學成分[3-5]；藥理研究結果表明，沉香具有鎮(zhèn)痛、止瀉、神經(jīng)保護、抗炎、細胞毒和抗菌等活性，但其藥理學研究主要是針對其精油、水提取物、乙醇提取物和沉香葉的活性報道，單體成分的活性報道較少。

宋代寇宗奭所撰《本草衍義》[6]謂：“沉香木，嶺南諸郡悉有之，旁海諸州尤多。交干連枝，崗嶺相接，千里不絕……”。可見，歷史上我國白木香資源是較為豐富的。然而，由于近年來的過度采伐、香道文化的興起和沉香工藝品、藏品的盛行，使沉香價格逐年攀升，沉香資源愈加緊缺。藥材資源緊缺導致偽品或劣質(zhì)沉香充斥市場，不僅影響臨床療效，甚至存在安全隱患。因此，本研究對近5年來國內(nèi)外關于沉香的藥理作用和質(zhì)量控制方面的研究成果進行總結，旨在為今后進一步闡明其藥效物質(zhì)基礎，建立和完善其質(zhì)量評價標準提供參考。

1 藥理作用

1.1 鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜

沉香在傳統(tǒng)中藥中被歸為行氣藥，具有行氣止痛之效。熊禮燕等[7]采用熱板法和醋酸致小鼠扭體實驗對沉香總提物及各萃取部位進行了鎮(zhèn)痛藥效評價，發(fā)現(xiàn)沉香總提物和石油醚部位能延長小鼠的熱板痛閾時間，沉香正丁醇部位能顯著較少醋酸導致的扭體次數(shù)，均具有較明確的鎮(zhèn)痛活性。王帥等[8]通過協(xié)同戊巴比妥鈉閾上和閾下催眠實驗以及自主活動實驗研究的結果顯示，“通體結香技術”所產(chǎn)沉香具有鎮(zhèn)靜催眠作用。

1.2 抗炎

Chen等[9]從沉香中分離鑒定了11個2-(2-苯乙基)色酮類化合物并測定了其體外抗炎活性，發(fā)現(xiàn)11個化合物均有一定的抗炎活性，其半數(shù)抑菌濃度(50% inhibitory concentration，IC50)為5.12～22.26 μmol/L。Zhao等[10]從沉香中分離出7個倍半萜類化合物并測定了其抗炎活性，發(fā)現(xiàn)化合物1,10-dioxo-4αH-5αH-7βH-11αH-1,10-secoguaia-2(3)-en-12,8β-olide有較明顯的抗炎活性，其IC50為8.4 μmol/L。Liu等[11]從通體結香的沉香中分離得到了4個2-(2-苯乙基)色酮類化合物，發(fā)現(xiàn)其中5-羥基-7,4′-二甲氧基-2-(2-苯乙基)色酮有較強的抗炎活性，其IC50為4.6 μmol/L。Huo等[12-13]從沉香中分離得到了26個倍半萜類和16個2-(2-苯乙基)色酮類化合物并測定了其抗炎活性，發(fā)現(xiàn)5個倍半萜類化合物能夠明顯抑制脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)誘導的BV-2小膠質(zhì)細胞釋放NO(IC50為7.1～53.8 μmol/L)，6個2-(2-苯乙基)色酮類化合物能夠明顯抑制LPS誘導的RAW264.7巨噬細胞釋放NO(IC50為1.6～7.3 μmol/L)。進一步的研究結果表明，倍半萜類化合物(5S,7S,9S,10S)-(+)-9-hydroxyselina-3,11-dien-12-al(HHX-5)通過抑制CD4+T細胞分化為輔助性T細胞Th1、Th2和Th17細胞來抑制天然免疫，通過抑制CD8+T細胞和B細胞的活化、增殖和分化來抑制適應性免疫。HHX-5在巨噬細胞中能顯著抑制信號傳導和轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transducers and activators of transcription，STAT)1信號通路，在CD4+T細胞中通過抑制STAT1、STAT4、STAT5和STAT6信號通路來發(fā)揮免疫作用[14]。Guo等[15]研究結果表明，2-(2-苯乙基)色酮類化合物rel-(1aR,2R,3R,7bS)-1a,2,3,7b-tetrahydro-2,3-dihydroxy-5-[2-(4- methoxyphenyl)ethyl]-7H-oxireno[f][1]benzopyran-7-one(GYF-21)在2.5 μmol/L以上濃度能顯著抑制誘導型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)的基因轉(zhuǎn)錄和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)α、白細胞介素(interleukin，IL)6、IL-1β和巨噬細胞炎性蛋白1α的分泌，顯著抑制STAT1/3的磷酸化以及核轉(zhuǎn)錄因子kappa B(nuclear transcription factor kappa B，NF-κB)抑制蛋白、NF-κB亞單位p65的過度活化。總之，GYF-21通過抑制STAT1/3和NF-κB信號通路發(fā)揮其顯著的抗炎作用。Zhu等[16]研究發(fā)現(xiàn)，2-(2-苯乙基)色酮類化合物rel-(5R,6S,7S,8R)-8-chloro-5.6.7,8-tetrahydro-5,6,7-trihydroxy-2-[2-(4- methoxyphenyl)ethyl]-4Hbenzopyran-4-one(GYF-17)可以減少LPS誘導的iNOS的表達，抑制炎癥因子TNF-α、IL-6和IL-1β釋放，下調(diào)環(huán)氧酶2基因的表達和前列腺素E2的合成，抑制LPS誘導的NF-κB、絲裂原活化蛋白激酶和STAT信號通路中STAT1/3和細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2的活化而發(fā)揮抗炎作用。這些研究結果初步闡明了沉香抗炎活性的物質(zhì)基礎與相關作用機制，為其臨床應用和進一步研究開發(fā)提供了參考。

1.3 抗氧化

Dahham等[17]從沉香精油中分離得到β-石竹烯，通過1,1-二苯基-2-三硝基苯肼和熒光漂白恢復清除試驗證明其具有抗氧化活性。熊禮燕等[18]報道，沉香揮發(fā)油在一定范圍內(nèi)可明顯減輕H2O2對PC12細胞造成的氧化損傷，具有抗氧化作用。

1.4 抗腫瘤和細胞毒

有學者對沉香在抗腫瘤方面的作用進行了研究，結果顯示，沉香精油在裸鼠體內(nèi)對HCT 116結腸癌細胞皮下腫瘤有明顯的生長抑制作用[19]。Dahham等[17]報道，沉香中的β-石竹烯對HCT 116(結腸癌，IC50=19 μmol/L)、PANC-1(胰腺癌，IC50=27 μmol/L)和HT29(結腸癌，IC50=63 μmol/L)表現(xiàn)出選擇性抑制增殖作用；作用機制研究表明，其通過核縮合和斷裂途徑誘導凋亡，包括線粒體膜電位的破壞；此外，還對結腸癌細胞的克隆形成、遷移、侵襲和球體形成具有抑制作用。Suzuki等[20]從沉香中分離得到11個2-(2-苯乙基)色酮類化合物并測定了其抗腫瘤活性，發(fā)現(xiàn)7,4′-二甲氧基-6-羥基-2-(2-苯乙基)色酮對5種人腫瘤細胞系(人肺泡Ⅱ型上皮細胞A549、人口腔表皮樣癌細胞KB、人口腔上皮癌細胞KB-VIN、人乳腺癌細胞MDA-MB-231和人乳腺癌細胞MCF-7)的生長均有抑制活性，其IC50為25～38 μmol/L；而6-羥基-2-(2-苯乙基)色酮對P-糖蛋白過表達多重耐藥性腫瘤細胞系KB-VIN的生長具有選擇性抑制活性，其IC50為19.2 μmol/L。Hashim等[21]也發(fā)現(xiàn)，沉香精油對人乳腺癌細胞MCF-7具有細胞毒活性。Liao等[22]從沉香中分離得到的6,7-二羥基-4′-甲氧基-2-(苯乙基)色酮和7-羥基-6,4′-二甲氧基-2-(苯乙基)色酮對人胃癌細胞系(SGC-7901)有較弱的細胞毒性。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，沉香中的2-(2-苯乙基)色酮二聚體類化合物crassin C和crassin D對人骨髓性白血病細胞系(K562)也有較弱的細胞毒性[23]。

1.5 抑菌

Dahham等[17]測定了沉香中β-石竹烯的抑菌活性，結果表明β-石竹烯對6種人類致病菌、2種真菌(蠟樣芽孢桿菌、枯草芽孢桿菌、金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、根霉菌和瑞氏木霉)的生長均具有抑制活性，其最小抑菌濃度(minimum inhibitory concentration，MIC)為3～14 μmol/L，且對革蘭陽性菌的抑菌活性強于對革蘭陰性菌。Wang等[24]從沉香中分離得到了5個倍半萜類化合物并測定了其抑菌活性，其中5-去氧長裂蒿醇的抑菌活性最強，其對金黃色葡萄球菌和煙草青枯菌的MIC分別為12.35和16.90 mmol/L。另外，李薇等[25-28]從國產(chǎn)人工打洞沉香中分離得到了20個倍半萜類化合物、16個2-(2-苯乙基)色酮類化合物和8個其他類化合物并測定了其抑菌活性，結果表明，10個化合物對金黃色葡萄球菌和煙草青枯病菌的生長有抑制作用，3個化合物僅對金黃色葡萄球菌的生長有抑制作用，2個化合物僅對煙草青枯病菌的生長有抑制作用。

1.6 乙酰膽堿酯酶抑制作用

阿爾茨海默病是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病，乙酰膽堿酯酶抑制劑是阿爾茨海默病治療藥物的研究熱點。沉香在廣東、廣西地區(qū)民間用來治療阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病。有學者[23-24，26-34]從沉香中分離得到了60個倍半萜類化合物和47個2-(2-苯乙基)色酮類化合物，并測定了其抑制乙酰膽堿酯酶的活性，結果表明，30個倍半萜類化合物和21個2-(2-苯乙基)色酮類化合物有不同程度的抑制乙酰膽堿酯酶活性，這為沉香民間用于治療阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病提供了一定的依據(jù)。

1.7 降糖

Liao等[22]研究了沉香中2-(2-苯乙基)色酮類化合物的降糖活性，結果表明，6,7-二甲氧基-2-[2-(4-羥基苯基)乙基]色酮、6,7-二羥基-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]色酮和6-羥基-2-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)乙基]色酮對α-葡萄糖苷酶有顯著的抑制作用，其IC50分別為0.15、0.05和0.09 mmol/L(阿卡波糖作為陽性對照，其IC50為0.98 mmol/L)，這為沉香在臨床上用于治療2型糖尿病提供了一定依據(jù)。

1.8 抗抑郁

5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑被認為是潛在的抗抑郁藥。Yang等[35]從沉香中分離得到11個二萜類化合物并測定了其抗抑郁活性，發(fā)現(xiàn)化合物Aquilarabietic acid B對大鼠腦突觸中的5-羥色胺再攝取有明顯的抑制作用，其IC50為3.2 μmol/L；化合物Aquilarabietic acid A、Aquilarabietic acid H和Aquilarabietic acid I在10 μmol/L的濃度下也有顯著的體外抗抑郁活性，對大鼠腦突觸中的去甲腎上腺素再攝取的抑制率分別為81.4%、73.8%和70.4%。

2 質(zhì)量控制研究

2.1 沉香的定量分析

倍半萜類化合物和2-(2-苯乙基)色酮類化合物是沉香的主要化學成分，也是沉香的特征成分和活性成分。顧宇凡等[36]建立了用高效液相色譜(high efficiency liquid chromatography，HPLC)法測定沉香中沉香四醇含量的方法。鐘兆健等[37]建立了用HPLC法測定沉香中白木香酸含量的方法，并發(fā)現(xiàn)在理化鑒別和浸出物含量合格的情況下，天然沉香中白木香酸與浸出物含量之間呈正比關系。Li等[38]采用高效液相色譜-線性離子阱/靜電場軌道阱高分辨質(zhì)譜方法建立了沉香中8種四氫色酮的定性方法，并通過HPLC-二極管陣列檢測器(diode array detector，DAD)法建立了其含量測定方法。根據(jù)2-(2-苯乙基)色酮類化合物都具有2-(2-苯乙基)色酮母核結構且其在230 nm波長下具有較強吸收的特點，劉洋洋等[39]建立了用紫外分光光度法測定沉香藥材中2-(2-苯乙基)色酮類化合物總含量的方法。吳澤青等[40]也采用紫外分光光度法建立了測定沉香藥材中2-(2-苯乙基)色酮化合物總含量的方法，并通過HPLC法建立了測定沉香中5種2-(2-苯乙基)色酮的定量方法。張林杰等[41]通過HPLC法比較了生物誘導法誘導所得沉香不同部位中Aquilarone B、Aquilarone C及(5S,6R,7R,8S)-2-[2-(4-甲氧基-苯基)乙基]-5,6,7,8-四羥基-5,6,7,8-四氫色酮(CX16)的質(zhì)量分數(shù)，建立了沉香中2-(2-苯乙基)色酮的含量測定方法。趙艷艷等[42]建立了用氣相色譜法測定沉香中芐基丙酮含量的方法。此外，張莉等[43]采用毛細管氣相色譜法對沉香中20種有機氯農(nóng)藥的殘留量進行了定量檢測，以保證沉香的質(zhì)量和臨床用藥安全。

2.2 沉香的定性分析

目前，沉香的定性分析主要圍繞2-(2-苯乙基)色酮類和揮發(fā)油類成分，其中揮發(fā)油主要包括倍半萜和芳香族類等成分，分析方法主要有氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用(gas chromatography-mass spectrometry，GC-MS)、HPLC-質(zhì)譜聯(lián)用(HPLC-MS)、實時直接分析-飛行時間質(zhì)譜聯(lián)用(direct analysis in real time/time-of-flight mass spectrometry，DART-TOFMS)和紅外光譜(infrared，IR)等技術。GC-MS方法主要分析沉香中的倍半萜類化合物、芳香族化合物和部分高溫下可揮發(fā)的2-(2-苯乙基)色酮類化合物[44-48]。此外，Hung等[49]采用非靶向頂空固相微萃取與GC/MS聯(lián)用技術結合多變量分析，根據(jù)沉香中的芳香性特征成分對沉香進行了分類。Gao等[50]通過GC-MS和多變量分析，建立了天然和人工沉香的GC-MS指紋圖譜，并找到了22個代謝標志物。黃欣佩等[51]采用靜態(tài)頂空進樣-GC-MS聯(lián)用技術，建立了天然沉香香氣成分指紋圖譜。張倩等[52]建立了沉香藥材的HPLC-DAD特征圖譜。這些圖譜的建立為沉香真?zhèn)蔚蔫b定提供了一種快速有效的方法。

HPLC-MS、DART-TOFMS技術廣泛應用于2-(2-苯乙基)色酮類化合物的定性分析。Li等[53]采用超高效液相色譜-電噴霧離子源-四級桿飛行時間質(zhì)譜聯(lián)用方法從沉香中共鑒定出141個2-(2-苯乙基)色酮類成分，并通過主成分分析和正交偏最小二乘判別分析方法分析了野生和栽培沉香的代謝差異。Cady等[54]采用DART-TOFMS方法鑒別沉香中的2-(2-苯乙基)色酮類成分，并找到了可以用來鑒別沉香屬的17個離子。Edgard等[55]采用DART-TOFMS方法區(qū)分野生和栽培品沉香。Yang等[56]采用HPLC-DAD-電噴霧離子源串聯(lián)質(zhì)譜方法進行研究，發(fā)現(xiàn)隨著人工鉆孔時間的增加(2～5年)，5,6位含三元氧環(huán)型[5,6-epoxy-2-(2-phenylethyl)chromones,FTPECs]和5,6 ∶7,8位含三元氧環(huán)型[5,6 ∶7,8-diepoxy-2-(2-phenylethyl)chromones,DEPECs]2種類型色酮的總相對含量呈下降趨勢，5,6,7,8-四氫型(THPECs)和簡單型(FTPECs)2種類型色酮的相對含量呈上升趨勢，這個發(fā)現(xiàn)可能有助于區(qū)分不同形成時間的沉香樣品。

傅立葉變換IR(Fourier transform IR，F(xiàn)T-IR)技術具有樣品用量少、簡便、快速和靈敏度高等優(yōu)點，且不破壞樣品的物質(zhì)組分。Qu等[57-58]采用FT-IR和二維相關分析技術建立了真假沉香的簡單快速識別方法。Ding等[59]采用超高效液相色譜-四級桿-飛行時間聯(lián)用和近紅外光譜技術建立了沉香的質(zhì)量控制方法，也為沉香質(zhì)量鑒別提供了一種快速評價方法。

除了上述分析方法外，Nguyen等[60]通過1H核磁共振代謝組學、GC-MS代謝組學和基于DNA的相關技術，分別對沉香的初級代謝物，次級代謝產(chǎn)物和DNA標記物進行了鑒定，為沉香的質(zhì)量評價提供了一種多指標和整體性的快速評價方法。Lee等[61]應用DNA條形碼技術識別市場上沉香的來源。楊錦玲等[62]通過2個展開系統(tǒng)和3種檢視方法，建立了10批國產(chǎn)沉香的薄層色譜指紋圖譜。劉洋洋等[63]通過改進供試品溶液制備方法、更換薄層層析板及優(yōu)化薄層色譜檢視方法，對《中華人民共和國藥典》(2010年版)中沉香藥材薄層鑒別方法進行了改進。

綜上所述，沉香是中醫(yī)常用名貴藥材，是沉香曲、沉香化氣丸、沉香化滯丸、八味沉香散及沉香養(yǎng)胃丸等160余種中成藥與中藥復方的主要組方藥材，應用十分廣泛。但需要注意的是，目前對沉香的活性成分仍然缺乏系統(tǒng)的研究，其藥效物質(zhì)基礎尚不明確，其藥理活性也缺乏深入研究，這極大地限制了其在臨床上的廣泛應用。除藥用外，沉香還是著名的天然香料。因此，沉香市場需求量大、貨源緊缺，導致其價格逐年攀升，市場上常有以劣質(zhì)沉香或偽沉香冒充正品沉香銷售、使用的情況。缺乏有效的質(zhì)量控制方法是導致近年來沉香價格迅速上漲同時出現(xiàn)大量偽劣產(chǎn)品的主要原因之一。因此，必須加強對沉香藥材的質(zhì)量控制研究。本文總結了近5年來國內(nèi)外學者對沉香藥理作用和質(zhì)量控制的研究成果，希望能為沉香藥材的進一步科學利用和開發(fā)提供參考。

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