腦靶向性鼻腔給藥的研究進(jìn)展

陳厚云,徐秦嵐,郭安臣*,王 群

(1.北京城市學(xué)院,北京 100094;2.首都醫(yī)科大學(xué)北京天壇醫(yī)院，北京 100050)

鼻腔給藥(Nasal drug delivery, NDD)，是指以鼻腔作為給藥或刺激部位，藥物經(jīng)鼻黏膜吸收或直接作用于鼻黏膜而發(fā)揮局部或全身性治療作用，達(dá)到防病、治病的一種治療方法[1]。鼻腔給藥具有使用方便、起效快和能避過胃腸道肝臟首過效應(yīng)等特點(diǎn)。鼻腔黏膜對藥物的代謝比胃腸道低,降低了藥物藥效的降解，提高了藥物的生物利用度。近年來，腦部疾病的發(fā)病率一直在上升，但由于腦部血腦屏障的存在，絕大多數(shù)藥物未能通過血腦屏障而失去藥效。對比其他給藥方式，鼻腔給藥能繞過血腦屏障，靶向于腦部，成為治療腦部疾病的一個研究熱點(diǎn)[2]。本文就腦靶向性鼻腔給藥的研究進(jìn)行綜述。

1 鼻腔的生理學(xué)和解剖學(xué)

鼻腔的主要生理功能是嗅覺,過濾空氣和給空氣加熱加濕等。鼻腔通過鼻中隔分為左腔和右腔。兩側(cè)的鼻腔又可分為鼻前庭和固有鼻腔。鼻前庭內(nèi)表面附有皮膚，上面生有鼻毛，鼻毛有過濾空氣的作用，鼻中隔下前方有豐富的毛細(xì)血管。鼻腔外側(cè)壁有三個階梯狀垂直突出，從下向上分別稱為下鼻甲、中鼻甲和上鼻甲。在解剖學(xué)上，鼻腔和腦之間存在著一條可以繞過血腦屏障的直接通路。經(jīng)鼻腔給藥后藥物可以通過從鼻到腦的通路到達(dá)腦部，起到治療疾病的作用。

2 鼻腔給藥的腦靶向途徑

目前國內(nèi)外研究表明，藥物由鼻腔進(jìn)入腦部有多種途徑?，F(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)主要的通路有兩條，其一是直接通路，主要有嗅黏膜上皮通路和嗅神經(jīng)通路，藥物繞過BBB直接吸收入腦；另一為間接通路，即血液循環(huán)通路，經(jīng)呼吸道黏膜吸收進(jìn)入后藥物經(jīng)過血液循環(huán)，進(jìn)而透過BBB進(jìn)入腦組織[3，4]。還有其他通路，如三叉神經(jīng)通路、淋巴通路等。其中嗅神經(jīng)通路被認(rèn)為是藥物經(jīng)鼻入腦最重要的，也是繞過BBB最直接的途徑[5]。

3 影響藥物吸收的因素

3.1 鼻黏膜纖毛

鼻黏膜纖毛的主要功能是將由鼻腔吸入的空氣中的塵埃和細(xì)菌等阻攔下來，之后將其附著黏液運(yùn)送至咽喉。將鼻腔內(nèi)的菌群總量控制在安全水平以維護(hù)呼吸系統(tǒng)安全。然而這些鼻黏膜纖毛的功能阻礙了外來物質(zhì)的進(jìn)入，對藥物的經(jīng)鼻入腦過程產(chǎn)生影響[6]。

3.2 藥物溶解度

一些藥物的溶解度較低，傳統(tǒng)的給藥方式不能提高藥物的生物利用度。張龍開等[7]探索水溶性較低的β-細(xì)辛醚以微乳制劑形式，利用鼻腔的鼻—腦通道實現(xiàn)鼻腦靶向給藥的可行性時認(rèn)為微乳制劑能有效提高藥物的溶解度。徐雄波等[8]以Solutol HS-15 為表面活性劑，通過鼻腔給藥尼莫地平納米乳的藥物研究發(fā)現(xiàn)，該方法可以增加藥物的溶解度，提高藥物的生物利用度。

3.3 藥物分子量

一般情況下，分子量的增加會降低藥物的吸收率。研究表明，當(dāng)極性藥物的分子量小于300 Da時，藥物的吸收效率幾乎不受藥物理化性質(zhì)的影響，當(dāng)分子量大于300 Da時，吸收效率將對藥物的理化性質(zhì)高度敏感[9]。

從鼻腔給藥影響藥物吸收的因素有許多，鼻黏膜纖毛、藥物溶解度、藥物分子量只是其中的一部分，還有藥物的脂溶性、藥物粒徑、處方劑型因素等。藥物是否可以有效地從鼻腔進(jìn)入到大腦不是單因素作用的結(jié)果，而是各個因素共同影響的。

4 鼻腔給藥的腦靶向制劑的劑型

4.1 溶液劑

溶液劑是通過將藥物溶解在合適的溶劑中制備的透明液體制劑。國內(nèi)研究家兔靜脈注射細(xì)辛腦羥丙基-β-環(huán)糊精溶液劑與家兔鼻腔灌流細(xì)辛腦羥丙基-β-環(huán)糊精溶液劑比較,探討細(xì)辛經(jīng)鼻給藥治療腦部疾病的可行性途徑。研究結(jié)果表明，家兔經(jīng)鼻給藥細(xì)辛藥物的吸收量高于靜脈注射給藥[10]。樊新穎等[11]將大鼠麻醉后取仰臥位，藥物用微量移液器滴注到大鼠后鼻腔，采取雙側(cè)鼻孔交替給藥，HE染色后發(fā)現(xiàn)經(jīng)鼻給予NGF，中毒后大鼠紋狀體區(qū)神經(jīng)細(xì)胞壞死程度明顯降低。鼻腔給藥溶液劑由于體位因素，不易使溶液進(jìn)入中鼻道，藥物大部分在鼻腔后部沉積。又因鼻黏膜纖毛影響，易被清除，致使其生物利用度低；另外，藥液容易進(jìn)入咽喉部而引起刺激癥狀。因此，目前溶液劑已經(jīng)較少使用[12]。

4.2 噴霧劑

噴霧劑是指將原料藥或合適的輔料裝入專用裝置中，利用手動泵的壓力、高壓氣體、超聲波振動等方法將物質(zhì)的內(nèi)容物釋放為霧狀物的制劑。姜濤等[13]選取TBI患者40例，隨機(jī)平均分為治療組和對照組,全部患者入院后均給予常規(guī)治療，治療組患者入院后，第2天起另給芳香開竅嗅吸劑。兩組患者于入院后10 d內(nèi)每隔2 d用多普勒檢查腦血流變化，以及神經(jīng)系統(tǒng)檢查和格拉斯哥昏迷計分法評分。研究結(jié)果表明，芳香開竅藥組成的嗅吸劑可以改善TBI患者的腦部供血情況。陳新梅[14]經(jīng)大鼠鼻腔給予GRg 1鼻腔噴霧劑,以大鼠口服GRg 1和鼻腔給生理鹽水噴霧劑為對照,給藥后測定各組大鼠腦和血清中的GRg 1的含量。測定之后發(fā)現(xiàn)經(jīng)鼻腔給噴霧藥劑，GRg 1在血清和腦組織中的分布和轉(zhuǎn)運(yùn)效率得到了明顯提高。經(jīng)鼻腔給予噴霧藥劑后，藥物的生物利用度得到顯著提高。

4.3 粉 劑

外國公司在2016年得到美國食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)上市了用于治療急性和無先兆的成年偏頭痛患者的粉劑。該藥是血清素5-HT1B/5-HT1D受體激動劑，與人類5-HT1B/5-HT1D 受體以高親和力結(jié)合，可能通過對顱內(nèi)血管與三叉神經(jīng)感覺神經(jīng)的5-HT1B/5-HT1D受體激動效應(yīng)，導(dǎo)致腦血管收縮和抑制促炎性神經(jīng)肽的釋放以取得治療偏頭痛的效果[15]。

4.4 乳 劑

國外研究[16]評估包封抗TNFαsiRNA的鼻內(nèi)陽離子納米乳劑的潛在抗感染治療的療效。制備TNFαsiRNA納米乳劑，并對其粒徑、表面電荷、形態(tài)、穩(wěn)定性和包封效率進(jìn)行表征。納米乳劑顯著降低LPS刺激細(xì)胞中的TNFα水平。在鼻內(nèi)遞送陽離子納米乳劑時，與未包封的siRNA相比，在大鼠腦中觀察到攝取量幾乎高5倍。更重要的是，體內(nèi)TNFαsiRNA納米乳劑的鼻內(nèi)遞送顯著降低LPS誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥模型中TNFα的不穩(wěn)定水平。這些結(jié)果表明，鼻內(nèi)遞送包封TNFαsiRNA的陽離子納米乳劑提供了有效的基因敲除手段，這種方法在預(yù)防神經(jīng)炎癥方面具有重要的潛力。祝維峰等[17]研究腦清噴鼻微乳治療腦出血的臨床療效及對血清自由基水平的影響。通過120例腦出血病例隨機(jī)平均分為兩組。兩組均給予常規(guī)治療,治療組在常規(guī)治療上給予腦清噴鼻微乳噴鼻;對照組在常規(guī)治療上給予安慰劑噴鼻。治療前后評估患者NIHSS評分、MBI評分,治療前后檢測患者脂質(zhì)過氧化物(LPO)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)水平。結(jié)果腦清噴鼻微乳可促進(jìn)急性腦出血患者的神經(jīng)功能恢復(fù)、改善患者日常生活能力,且有清除自由基的作用。

4.5 納米顆粒劑

實驗研究發(fā)現(xiàn)，堿性成纖維細(xì)胞生長因子的鼻內(nèi)藥物納米顆粒比其他藥物制劑更能改善阿爾茨海默病大鼠的空間學(xué)習(xí)和記憶[18]。膠質(zhì)蛋白修飾的聚乙二醇—聚丙交酯—聚乙交酯(PEG-PLGA)納米顆粒劑可以增強(qiáng)經(jīng)鼻給藥的藥物生物利用度。王叢瑤等[19]以殼聚糖為載體材料,采用離子交聯(lián)法制備鹽酸阿霉素殼聚糖納米粒。以清醒自由活動大鼠為實驗動物模型,采用腦微透析取樣技術(shù),連續(xù)收集鹽酸阿霉素殼聚糖納米粒及阿霉素溶液劑經(jīng)鼻腔給藥與靜脈注射給藥后大鼠海馬部位透析液,HPLC法測定藥物濃度,分析數(shù)據(jù)計算藥動學(xué)參數(shù)。鼻腔給藥鹽酸阿霉素殼聚糖納米?？梢栽黾幽X內(nèi)藥物濃度，有效地釋放腦內(nèi)藥物，延長腦內(nèi)有效藥物濃度的持續(xù)時間。

4.6 膏 劑

李萍等[20]研究經(jīng)鼻腔給藥東莨菪堿的腦靶向性。將大鼠平均分為兩組，分別通過將東莨菪堿乳膏均勻地涂抹在大鼠單側(cè)鼻腔黏膜上和腹腔給予東莨菪堿。通過固相萃取和液質(zhì)聯(lián)用的方法，測定東莨菪堿在不同時間點(diǎn)大鼠血液和腦勻漿液中的濃度，統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)。通過比較不同給藥途徑下血藥濃度和腦藥濃度的藥時曲線下面積，證實了東莨菪堿鼻腔給藥有腦靶向性。

目前，國外在經(jīng)鼻腔給藥治療腦部疾病的制劑的劑型上開展了大量的研究工作，已有許多新的鼻腔給藥制劑上市。國內(nèi)在鼻腔給藥的腦靶向制劑的劑型上的研究多處于實驗室研究階段。但隨著經(jīng)鼻腔給藥治療腦部疾病成為研究熱點(diǎn)，相關(guān)方面的研究已經(jīng)越來越受到重視。

5 現(xiàn)狀與展望

由于鼻腔給藥使用方便，吸收迅速，生物利用度高和患者的依從性高，被認(rèn)為是替代口服和注射給藥的最佳方法。目前，鼻腔給藥的腦靶向性研究尚處于研究階段，新劑型的種類較少，可能主要是因為人們的關(guān)注度不高，研究過程中給藥技術(shù)的限制等等。而且，藥物通過鼻腔給藥的靶向效率對比口服和注射給藥沒有巨大的提高，這也是限制腦靶向鼻腔給藥發(fā)展的一個因素?，F(xiàn)在開發(fā)腦靶向鼻腔給藥需要解決的最直接的問題是降低鼻黏膜纖毛毒性，并且提高通過鼻黏膜遞送的藥物的生物利用度。相信經(jīng)過進(jìn)一步的研究，這些問題都會得到解決，將來也會出現(xiàn)大量腦靶向鼻腔給藥新劑型。

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