微小RNA-92與惡性腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

郭鳳軍，鄒穎剛，李 丹，田靜巖

(1.吉林大學(xué)第二醫(yī)院，吉林 長(zhǎng)春130041；2.吉林大學(xué)第一醫(yī)院二部，吉林 長(zhǎng)春130031)

微小RNA( miRNAs)是一類內(nèi)源性的高度保守的非編碼蛋白質(zhì)的單鏈小分子RNA。它們通過與靶基因結(jié)合，在轉(zhuǎn)錄后水平導(dǎo)致靶mRNA的翻譯抑制或降解，調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)[1]。微小RNA-92 (miR-92)是近年來發(fā)現(xiàn)的一種新型miRNA，含有22個(gè)核苷酸，定位于人染色體13q31.3[2]，是miR-17-92基因簇的成員，其它6個(gè)成員包括miR-17、miR-18a、miR-19a、miR-20a 和 miR-19b-1[3]。MiR-92通過作用于調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、凋亡及細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的基因，參與哺乳動(dòng)物的組織器官發(fā)育、細(xì)胞分化和凋亡等生命活動(dòng)及癌癥的發(fā)生發(fā)展過程[4]。本文對(duì)miR-92與惡性腫瘤的關(guān)系做一綜述，旨在更深入的研究miR-92在惡性腫瘤中的表達(dá)及作用機(jī)制，以期為臨床所用。

1 miR-92表達(dá)模式

許多miRNAs的表達(dá)具有時(shí)序性和組織特異性，尤其是那些涉及調(diào)節(jié)機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育的miRNAs。研究表明，老鼠的干細(xì)胞中有miR-92的表達(dá)。這些全能細(xì)胞代表著哺乳動(dòng)物發(fā)展的早期階段。miR-92亦被發(fā)現(xiàn)在完全分化4天的細(xì)胞以及成人的組織細(xì)胞內(nèi)表達(dá)。如果一個(gè)miRNA在生命的各個(gè)階段都表達(dá)，這樣的miRNA對(duì)于調(diào)節(jié)細(xì)胞生理機(jī)能的各個(gè)方面都起到重要作用。研究表明，miR-92在細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)，細(xì)胞周期、增殖及凋亡等各方面都有調(diào)節(jié)作用。

2 miR-92作用的靶基因

有人用miRNAs分析軟件發(fā)現(xiàn)有300多個(gè)miR-92的結(jié)合位點(diǎn)，其中最顯著的兩個(gè)基因是ERβ1和MUC16[5]。在上皮細(xì)胞中，miR-92直接作用于整合素-α5和E-粘蛋白[6]。有研究認(rèn)為miR-92通過靶向作用促凋亡基因Bim，抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的凋亡[7]。另有研究表明，在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中，miR-92直接靶向作用Dickkopf-3(DKK3)而發(fā)揮作用[8]。有學(xué)者[9]研究發(fā)現(xiàn)miR-92通過靶基因GSK3β作用Wnt/c-myc/MMP7信號(hào)傳導(dǎo)通路，進(jìn)而促進(jìn)膀胱癌的發(fā)生。miR-92在胃癌組織中過度表達(dá)，通過作用于靶基因FXR促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖和侵襲[10]。

3 miR-92與惡性腫瘤的關(guān)系

研究表明miR-92在包括肝癌、膀胱癌、肺癌在內(nèi)的許多其他癌癥中都異常表達(dá)，其可能通過調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、凋亡、侵襲和轉(zhuǎn)移等多種機(jī)制參與癌癥的發(fā)生發(fā)展，并影響癌癥患者的預(yù)后。

3.1miR-92與肝癌

Shigoka等人[2]通過原位雜交的方法發(fā)現(xiàn)，miR-92a在肝癌組織中呈過表達(dá)，但其表達(dá)程度與患者的性別、年齡、病毒感染類型、臨床階段、腫瘤分化階段無關(guān)，在肝癌細(xì)胞中轉(zhuǎn)染抗miR-92a的互補(bǔ)miRNA，肝癌細(xì)胞的增殖能力顯著降低。過表達(dá)miR-92a，肝癌細(xì)胞的增殖能力增強(qiáng)。然而在肝癌患者血漿中miR-92a的含量較正常人顯著下降，且手術(shù)后血漿中的miR-92a水平有明顯增高，盡管研究者們不能解釋血漿中miR-92水平降低的原因，但認(rèn)為，miR-92a在肝癌的發(fā)展中起了重要的作用。

Romilola等人[11]發(fā)現(xiàn)在大部分肝癌病人組織中miR-92、miR-145、miR-122、miR-195、miR-199a、miR-199a-b表達(dá)下調(diào)，miR-222表達(dá)上調(diào)。miR-92的表達(dá)與端粒酶的活性、8-OHdG的水平及Bad/Bax的比值呈正相關(guān)。推測(cè)miR-92通過調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡和增殖而調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激引起的肝細(xì)胞DNA損傷。

3.2miR-92與結(jié)直腸癌

Ng[12]和Wu[13]等的相關(guān)研究表明，miR-92a在結(jié)腸癌患者的外周循環(huán)及糞便中的含量較對(duì)照組明顯增高，提示miR-92a對(duì)直腸癌的診斷具有較高的敏感性，能夠發(fā)現(xiàn)早期的結(jié)直腸癌病變，有望成為一個(gè)早期診斷和篩查結(jié)直腸癌的指標(biāo)。MiR-92a與結(jié)腸癌患者的預(yù)后及存活率密切相關(guān)，miR-92a通過PTEN調(diào)節(jié)的PI3K/AKT信號(hào)通路調(diào)節(jié)結(jié)腸癌的轉(zhuǎn)移[14]。

3.3miR-92與多發(fā)性骨髓瘤

MiR-17-92基因簇定位于13染色體的長(zhǎng)臂，半數(shù)的多發(fā)性骨髓瘤的患者存在13號(hào)染色體基因的缺失，但miR-17-92基因的表達(dá)水平與13號(hào)染色體基因的缺失無關(guān)。在多發(fā)性骨髓瘤中，miR-92、miR-15a、miR-16-1、miR-17、miR-20a的高表達(dá)與患者的無疾病進(jìn)展的生存期短、預(yù)后差密切相關(guān)[15]。

Chen等[16]的研究表明，沉默致癌基因Myc，能夠抑制多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并下調(diào)miR-17-92基因的表達(dá)。推測(cè)Myc抑制細(xì)胞凋亡的機(jī)制是Myc首先激活miR-17-92，然后miR-17-92靶向下調(diào)促凋亡蛋白Bim的表達(dá)，進(jìn)而抑制細(xì)胞凋亡。該研究還表明高表達(dá)miR-92、miR-17、miR-20的病人較低表達(dá)miR-92、miR-17、miR-20的病人無疾病進(jìn)展的生存期短。推測(cè)miR-17-92基因?qū)Χ喟l(fā)性骨髓瘤的發(fā)生及預(yù)后有著重要的作用。

3.4miR-92與膀胱癌

研究發(fā)現(xiàn)血液中miR-92及miR-33等的表達(dá)與膀胱癌患者的臨床分期呈負(fù)相關(guān)，推測(cè)血漿中某些miRNAs表達(dá)可作為篩查膀胱癌的無創(chuàng)性手段[17]。與正常膀胱組織相比，miR-92在膀胱癌組織中表達(dá)明顯上調(diào)，miR-92通過促進(jìn)cyclin D1,c-myc及 MMP7的表達(dá)促進(jìn)膀胱癌細(xì)胞的增殖和侵襲，并且發(fā)現(xiàn)miR-92a通過下調(diào)E-鈣粘連蛋白，上調(diào)波形蛋白促進(jìn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化[9]。

3.5miR-92與乳腺癌

有研究表明[5]，原發(fā)性乳腺癌中miR-92與ERβ1的表達(dá)成負(fù)相關(guān)，抑制miR-92，ERβ1的表達(dá)增加，過表達(dá)miR-92，ERβ1的表達(dá)下降，miR-92通過直接作用于ERβ1的3’UTR，下調(diào)ERβ1的表達(dá)。推測(cè)，miR-92通過抑制ERβ1的表達(dá)，促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生。

乳腺癌患者血清及組織中miR-92水平較正常對(duì)照組人群降低，miR-21水平升高，并且與腫瘤的大小及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。循環(huán)miR-92a和miR-21水平可以作為一個(gè)新型乳腺癌篩查標(biāo)志物[18]。

侵襲性乳腺癌患者癌組織中miR-92表達(dá)顯著下調(diào),miR-92a表達(dá)水平與腫瘤患者的臨床分級(jí)、復(fù)發(fā)、生存率及腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)能力成負(fù)相關(guān)，是獨(dú)立的預(yù)后決定因子，下調(diào)miR-92可促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移[19]。

3.6miR-92與卵巢癌

Resnick等[20]研究發(fā)現(xiàn)卵巢癌患者血液中miR-21、miR-92、miR-93、miR-126呈高表達(dá)，miR-155、miR-127呈低表達(dá)。有3例卵巢癌病人CA125表達(dá)正常，而miR-21、miR-92、miR-93水平升高，表明miRNA是傳統(tǒng)篩查卵巢癌方法的有利補(bǔ)充。本課題組的前期研究也表明[21]，與健康對(duì)照組相比，上皮性卵巢癌患者血清中miR-92的表達(dá)水平升高，且miR-92的表達(dá)水平與上皮性卵巢癌患者的臨床分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，所以檢測(cè)血液中的miRNAs是一種很有前景的診斷腫瘤、評(píng)價(jià)治療效果及預(yù)后的方法。

3.7miR-92與宮頸癌

MiR-92a在宮頸癌細(xì)胞和組織中明顯上調(diào)，miR-92a通過調(diào)控細(xì)胞周期G1期向S期的轉(zhuǎn)換促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞的增殖，并通過FBXW7基因調(diào)控癌細(xì)胞的增殖和侵襲能力。MiR-92a在宮頸癌中發(fā)揮致癌基因的作用[22]。

3.8miR-92與白血病

與正常人相比，急性白血病患者組織細(xì)胞中miR-92的表達(dá)明顯升高，而他們血漿中的miR-92水平卻明顯下降。特別是miR-92 與miR-618的比值可以有效區(qū)分白血病病人和正常人。miR-92 與miR-618的比值可以作為一個(gè)非常有潛力的篩查白血病的生物標(biāo)志[23]。

3.9miR-92與神經(jīng)母細(xì)胞瘤

miR-92在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中呈高表達(dá)狀態(tài)，進(jìn)一步的研究表明只有在Sonic Hedgehog Pathway (SHH)途徑被激活時(shí)，miR-92才表現(xiàn)為過表達(dá)[24]。因此推測(cè)miR-92通過激活SHH途徑誘導(dǎo)神經(jīng)母細(xì)胞瘤的發(fā)生。

4 展望與前景

綜上所述，miR-92在一些惡性腫瘤組織和血液中呈高表達(dá)的狀態(tài)，而在某些惡性腫瘤患者的血液中呈低表達(dá)狀態(tài),miR-92有望成為篩查某些癌癥的早期標(biāo)志，預(yù)測(cè)癌癥患者的預(yù)后，成為癌癥治療的新靶點(diǎn)。但是目前對(duì)miR-92的研究還處于初級(jí)階段，需要我們更深入的研究miR-92在癌癥發(fā)生發(fā)展中的作用和機(jī)制，以期最終為臨床診斷及治療癌癥所用。

作者簡(jiǎn)介：郭鳳軍,37歲,女,醫(yī)學(xué)博士,主治醫(yī)師,主要研究方向：卵巢腫瘤的診斷與治療.