妊娠期糖尿病的研究進(jìn)展

吳杭玉 葉梅 張宜生

妊娠期糖尿?。℅DM）是指妊娠前糖代謝正常，而妊娠期間首次發(fā)現(xiàn)不同程度的糖耐量異常和空腹血糖升高[1]。隨著肥胖率的增加和高齡產(chǎn)婦的增多，GDM發(fā)病率逐年升高[2-3]。GDM孕婦發(fā)生不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，如剖腹產(chǎn)、肩難產(chǎn)、巨大兒和新生兒低血糖等[4]。另外，GDM也大大增加了妊娠后2型糖尿病、心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[5-6]。因此，加深對(duì)GDM的認(rèn)識(shí)，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，具有積極的臨床意義。

1 GDM的流行病學(xué)

GDM患病率取決于種族/民族、倫理和社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位。國家之間，甚至同一個(gè)國家各區(qū)域間的變化也很大，0.6%～15.0%不等[3]。因?yàn)槿狈ο到y(tǒng)、綜合的數(shù)據(jù)，確切的全球GDM患病率仍未知。澳大利亞、中東地區(qū)孕婦是GDM的主要風(fēng)險(xiǎn)群體[3]。相關(guān)流行病學(xué)研究表明，美國GDM患病率在9%以上，西班牙裔和非洲裔美國孕婦發(fā)生GDM的風(fēng)險(xiǎn)高于非西班牙裔白人女性[3]。在亞洲國家，GDM發(fā)病率為3.0%～21.2%；在印度，城市女性較農(nóng)村女性更易發(fā)生GDM[3]。最近研究表明，GDM可能隨季節(jié)而變化，夏季發(fā)病率高于冬季[7]。GDM患病率根據(jù)國家篩查策略及診斷標(biāo)準(zhǔn)不同而不同。國際糖尿病與妊娠研究協(xié)會(huì)推出新標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)孕婦進(jìn)行75g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)篩選，并對(duì)葡萄糖水平進(jìn)行嚴(yán)格切割，發(fā)現(xiàn)GDM患病率大幅度上升[8]，意大利南部達(dá)到27.5%[9]，北印度達(dá)到41.9%[10]。

2 診斷與篩查

GDM的早期診斷與篩查對(duì)孕婦十分重要。早期適當(dāng)?shù)闹委熆捎行Ы档突蝾A(yù)防GDM相關(guān)的母親不良結(jié)局。多數(shù)國家選用以下參數(shù)選擇性篩查有GDM風(fēng)險(xiǎn)的孕婦，如超重或肥胖、高齡、巨大兒分娩史、糖尿病家族史、高血壓、代謝綜合征等。盡管研究表明，選擇性篩查可節(jié)約成本，但也存在漏診的風(fēng)險(xiǎn)[9]。因此，通過測(cè)量空腹血糖來篩查GDM是有必要的。然而，在篩查時(shí)間、診斷測(cè)試和血糖水平分層的問題上，尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。

目前廣泛使用的GDM標(biāo)準(zhǔn)包括WHO和美國糖尿病協(xié)會(huì)的標(biāo)準(zhǔn)。2010年，國際糖尿病與妊娠研究協(xié)會(huì)基于HAPO研究中獲得的數(shù)據(jù)，概述了GDM的新診斷標(biāo)準(zhǔn)，即一步法：空腹血糖≥5.1mmol/L（92mg/dl），餐后1h血糖≥10.0mmol/L（180mg/dl），餐后2h血糖≥8.5mmol/L（153mg/dl）；符合任一指標(biāo)即可診斷為GDM[11]。這個(gè)新指南在2013年被WHO采用[12]，在2014年被美國糖尿病協(xié)會(huì)采用[13]。但加拿大糖尿病協(xié)會(huì)建議兩步法：在妊娠24～28周先行50g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)，若1h血糖≥7.8mmol/L，則進(jìn)一步行75g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)對(duì)空腹、餐后1h、餐后2h的血糖水平進(jìn)行測(cè)定。美國婦產(chǎn)科研究院支持兩步法，并在美國國立衛(wèi)生研究院共識(shí)發(fā)展會(huì)議上推薦[14]。筆者認(rèn)為早期診斷應(yīng)優(yōu)先采用一步法，因?yàn)閳?zhí)行簡單，患者依從性強(qiáng)，準(zhǔn)確性高。

3 發(fā)病機(jī)制

3.1胰島素、肥胖和炎癥——惡性循環(huán)的開始研究表明，正常妊娠伴有進(jìn)行性胰島素抵抗，胰島素敏感性會(huì)降低。為了補(bǔ)償這一點(diǎn)，胰島β細(xì)胞分泌胰島素增加，以維持母體正常血糖。與非懷孕狀態(tài)相比，懷孕本身的特征還在于炎癥狀態(tài)的改變，過度炎癥與圍生期不良結(jié)局相關(guān)，如早產(chǎn)、妊娠期高血壓和GDM[15]。目前關(guān)于GDM的發(fā)病機(jī)制仍未知，可能與胰島β細(xì)胞功能障礙有關(guān)，也可能與遺傳學(xué)有關(guān)。關(guān)于胰島β細(xì)胞功能障礙，這一過程可能涉及幾種機(jī)制。肥胖是GDM最常見的危險(xiǎn)因素之一，GDM孕婦的BMI高于健康孕婦。肥胖與脂肪細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子發(fā)生改變有關(guān)，從而導(dǎo)致慢性低度炎癥狀態(tài)[16]。建立動(dòng)物模型并用TNF-α處理小鼠，導(dǎo)致甘油三酯脂肪酶、脂聯(lián)素、內(nèi)脂素下降，從而促進(jìn)胰島素抵抗的發(fā)展[17]。在肥胖孕婦和GDM孕婦的血漿及血清中均發(fā)現(xiàn)IL-6、TNF-α水平升高[18]。可見，肥胖可導(dǎo)致循環(huán)中炎性細(xì)胞因子增多，促炎/抗炎細(xì)胞因子表達(dá)失衡，從而導(dǎo)致胰島素抵抗或GDM[23]。研究表明GDM孕婦與對(duì)照組比較，血漿不飽和甘油磷脂和鞘脂含量明顯降低，而飽和磷脂未見明顯變化[19]。飽和磷脂是促進(jìn)炎癥反應(yīng)的，而不飽和磷脂是抗炎的，血漿中這些代謝的變化提示GDM患者促炎/抗炎分子比例失衡。因此，推測(cè)慢性低度炎癥可能是GDM的一個(gè)關(guān)鍵生物分子特征。

3.2 由炎癥吸引的色氨酸代謝失調(diào) Law等[20]研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比較，GDM孕婦尿代謝中的色氨酸-犬尿氨酸通路上調(diào)。另有研究表明色氨酸代謝變化在血糖紊亂的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用[21]。最近研究表明色氨酸-犬尿氨酸途徑可以通過慢性低度炎癥上調(diào)[22]。Unluturk[21]提出色氨酸-犬尿氨酸途徑與胰島β細(xì)胞功能抑制或胰島素抵抗有關(guān)。糖尿病性黃尿酸會(huì)加劇胰島素抵抗，故在GDM孕婦中觀察到高血糖。一項(xiàng)縱向隊(duì)列研究結(jié)果表明，GDM孕婦中色氨酸-甲氧基吲哚通路發(fā)生改變，尿液中5-羥色胺、5-羥基鳥嘌呤排泄量亦增加[20]。5-羥色胺合成并存儲(chǔ)在β細(xì)胞內(nèi)的β顆粒中，它調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞內(nèi)GTP酶的過度反應(yīng)[23]。血清素及相關(guān)代謝物排泄量增加提示GDM孕婦發(fā)生高胰島素血癥的風(fēng)險(xiǎn)。

3.3 嘌呤核苷酸代謝異常的代謝后果 嘧啶和嘌呤合成對(duì)胎兒生長所需的DNA合成至關(guān)重要。嘌呤核苷酸作為輔酶參與大部分需要能量的代謝反應(yīng)。一項(xiàng)縱向隊(duì)列研究表明，與健康孕婦比較，GDM孕婦的各種核苷代謝量明顯增加[20]。在檢測(cè)到的所有核苷中，最明顯的是嘌呤代謝的核苷。最近一項(xiàng)關(guān)于1型糖尿病和2型糖尿病患者的研究表明，糖尿病患者紅細(xì)胞中核苷酸合成加速是腺嘌呤單核苷酸和鳥苷酸增加的主要原因，而核苷酸合成加速也會(huì)導(dǎo)致核苷酸分解的增加，以及核苷酸降解產(chǎn)物濃度升高[24]。研究表明，嘌呤代謝的改變與糖尿病并發(fā)癥的發(fā)展密切相關(guān)，如糖尿病性視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病[25]。除尿酸外，GDM組肌酐水平也明顯高于對(duì)照組[（53.04±13.26）μmol/L vs（38.01±8.84）μmol/L，P＜0.05][26]。在縱向研究中，與對(duì)照組比較，GDM孕婦肌酐的平均排泄量增加了（1.2～1.4）倍，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[27]?；钚匝跖c局部炎癥、一氧化氮產(chǎn)生的損傷、腎素-血管緊張素系統(tǒng)的活化、胰島素抵抗、脂質(zhì)過氧化、蛋白質(zhì)及DNA氧化有關(guān)[28]。體外研究表明，細(xì)胞內(nèi)尿酸過量可能誘導(dǎo)線粒體氧化應(yīng)激和脂肪變性，從而促進(jìn)肝臟中的胰島素抵抗[29]。高濃度的尿酸在肝細(xì)胞線粒體中誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，增加活性氧簇產(chǎn)生，最終導(dǎo)致線粒體損傷[30]。尿酸還會(huì)通過還原酶輔酶Ⅱ氧化酶的活化誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，產(chǎn)生氧化脂質(zhì)和炎性介質(zhì)1-甲基環(huán)丙烯，同時(shí)抑制脂聯(lián)素合成[31]。

4 治療與管理

研究表明母體血糖水平與圍生期并發(fā)癥之間存在著強(qiáng)烈關(guān)聯(lián)[32]。因此，對(duì)GDM孕婦進(jìn)行早期、高效的治療，有助于減少圍生期并發(fā)癥。目前，生活方式干預(yù)是GDM的首選治療方法，包括飲食調(diào)整、定期運(yùn)動(dòng)，同時(shí)通過自我監(jiān)測(cè)血糖來觀察干預(yù)措施的有效性[33]。多數(shù)婦女可以單獨(dú)通過生活方式干預(yù)來管理GDM；若血糖水平仍未達(dá)到指標(biāo)，則通過藥物來治療。

4.1 生活方式干預(yù) 生活方式干預(yù)是GDM的主要治療策略，包括健康飲食、身體活動(dòng)和血糖水平的自我監(jiān)測(cè)。在GDM孕婦中，適當(dāng)?shù)臓I養(yǎng)治療能滿足母體和胎兒的營養(yǎng)需求，并維持血糖控制，這對(duì)于改善妊娠結(jié)局至關(guān)重要。超重和肥胖會(huì)增加GDM、妊娠期高血壓、死胎等并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。即使在沒有GDM的情況下，懷孕前超重、肥胖也容易導(dǎo)致巨大兒的出生[34]。一般強(qiáng)調(diào)補(bǔ)充適當(dāng)?shù)臓I養(yǎng)物質(zhì)，使體重適當(dāng)增加，維持正常血糖水平[35]。基于餐后血糖水平升高與GDM不良妊娠結(jié)局有關(guān)，而GDM孕婦的飲食治療常通過限制碳水化合物的攝入來控制餐后高血糖[35]。飲食中含有較多的復(fù)合碳水化合物，而低糖、低脂飲食可以有效消除餐后葡萄糖偏移，改善母體胰島素抵抗和胎兒脂肪積累。但也有研究強(qiáng)調(diào)，每天應(yīng)至少攝入175g碳水化合物，以避免營養(yǎng)缺陷和酮癥對(duì)新生兒造成的不良后果。此外，規(guī)律的體育鍛煉可以改善胰島素抵抗，并提高胰島素敏感性。雖然缺乏運(yùn)動(dòng)處方（運(yùn)動(dòng)類型、頻率和運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度）的具體指南，但建議運(yùn)動(dòng)與飲食相結(jié)合[35]。特別是在正常妊娠過程中，為了避免過度和不適當(dāng)?shù)母辜∈湛s活動(dòng)，建議每天至少30min的中度運(yùn)動(dòng)[36]。如建議GDM孕婦在每次餐后進(jìn)行至少10min的快步行走或坐在椅子上做手臂運(yùn)動(dòng)。GDM孕婦進(jìn)行定期的有氧運(yùn)動(dòng)、適當(dāng)?shù)臒嵘磉\(yùn)動(dòng)，有助于降低空腹和餐后血糖水平。若以上措施不能保證最佳的血糖控制，則要考慮皮下注射胰島素。

4.2 胰島素治療 對(duì)生活方式干預(yù)無效者，胰島素是首選治療方法。胰島素的類型和作用時(shí)間應(yīng)根據(jù)具體血糖水平進(jìn)行選擇。若空腹血糖＞90mg/dl，可以使用基礎(chǔ)胰島素、長效胰島素類似物或中性魚精蛋白，如睡前給予4U胰島素；若空腹血糖水平過高，可以根據(jù)患者體重[0.2U/（kg·d）]來計(jì)算基礎(chǔ)胰島素劑量；若餐后血糖水平升高，應(yīng)在餐前給予速效胰島素，初始劑量2～4U，或每攝入10～15g碳水化合物的胰島素劑量為1U。若空腹和餐后血糖水平均升高，應(yīng)根據(jù)“基礎(chǔ)和餐時(shí)胰島素方案”注射胰島素4次/d[37]。確定胰島素劑量的另一種方法是基于女性的體重和妊娠周齡。在妊娠前3個(gè)月，胰島素需求量為0.7U/（kg·d），妊娠中期為0.8U/（kg·d），妊娠晚期為0.9～1.0U/（kg·d）。肥胖女性的初始胰島素劑量為1.5～2.0U/（kg·d）[37]。隨后，胰島素的總?cè)談┝糠譃?個(gè)部分：（1）睡前給予基礎(chǔ)胰島素；（2）3餐之間分配，在飯前給予常規(guī)或速效胰島素。胰島素的需求可能隨妊娠進(jìn)展而增加，定期優(yōu)化胰島素劑量至關(guān)重要。長效胰島素類似物不具有明顯的峰值效應(yīng)，因此很少會(huì)導(dǎo)致夜間低血糖。最新一項(xiàng)薈萃分析甘精胰島素治療GDM的效果，均未發(fā)現(xiàn)胎兒不良結(jié)局[38]。

4.3 非胰島素抗高血糖藥物治療 雖然胰島素是管理GDM的黃金標(biāo)準(zhǔn)，但它也存在昂貴、有創(chuàng)性、涉及每日注射、患者依從性欠佳等問題。另一方面，口服降血糖藥物的成本較低，又能增強(qiáng)患者的依從性，可獲得與胰島素類似的圍生期結(jié)局。關(guān)于非胰島素抗高血糖藥物在妊娠期使用的安全性相關(guān)研究，多集中在格列本脲和二甲雙胍上。在歐洲和南非，格列本脲和二甲雙胍已用于治療GDM多年。（1）格列本脲：與胰島素比較，格列本脲在實(shí)現(xiàn)目標(biāo)血糖水平也有類似的成功率及良好的妊娠結(jié)局，可明顯減少低血糖的發(fā)生[39]。隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明，格列本脲可作為醫(yī)療營養(yǎng)療法/體育活動(dòng)方案的一種額外且有用的輔助治療，以維持目標(biāo)血糖水平[39]。建議在妊娠期早上口服格列本脲2.5mg；如果血糖控制不理想，早上增加到5mg，同時(shí)晚上給予5mg；若血糖控制的目標(biāo)水平仍未實(shí)現(xiàn)，早上增加到10mg，晚上增加到10mg。（2）二甲雙胍是另一種口服降血糖藥物，被認(rèn)為是治療GDM更合理的胰島素替代品。此外，二甲雙胍被歸為B類藥物，目前尚無相關(guān)研究證實(shí)其有胎兒毒性和致畸作用。盡管二甲雙胍已被證實(shí)可以自由地通過胎盤，但尚無對(duì)胎兒不利的報(bào)道。Hend等[40]一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究表明，與胰島素比較，二甲雙胍治療GDM孕婦在控制血糖以及母嬰不良結(jié)局等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩步法關(guān)于GDM管理的最新實(shí)踐表明，口服降糖藥物與注射胰島素的效果相當(dāng)，可作為GDM的一種合適的治療方案[41]。

5 小結(jié)

全球范圍內(nèi)GDM發(fā)病率逐年增加，但目前關(guān)于GDM的篩查與診斷缺乏國際一致性標(biāo)準(zhǔn)，且GDM的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，至今仍未完全闡明，可能與肥胖、炎癥、胰島素抵抗、嘌呤代謝異常等因素有關(guān)。目前，生活方式干預(yù)和胰島素注射是GDM的主要治療方法。首先建議生活方式干預(yù)，若無效則用胰島素治療。此外，降糖藥物也越來越多用于臨床。目前尚未發(fā)現(xiàn)胰島素、磺脲類降糖藥、二甲雙胍等藥物造成明顯的不良結(jié)局。隨著研究的不斷深入，會(huì)出現(xiàn)更理想的GDM治療方案，以確保母嬰安全，改善母嬰預(yù)后。