幽門螺桿菌感染與心腦血管系統(tǒng)疾病相關(guān)性研究進展

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1983年澳大利亞兩位學者沃倫和馬歇爾發(fā)現(xiàn)了幽門螺桿菌(helicobacter pylori，Hp)與慢性活動性胃炎和消化性潰瘍有關(guān)，自此后Hp相關(guān)問題成了消化界的熱點。至今我國已經(jīng)發(fā)布了5次Hp菌相關(guān)問題的共識[1]，隨著研究進一步深入及擴展，諸多學者注意到Hp感染涉及多系統(tǒng)多學科。本研究總結(jié)近年來國內(nèi)外學者的部分研究成果，對Hp感染可能引起的心腦血管疾病進行綜述。

1 Hp與心血管疾病

1.1 冠狀動脈粥樣硬化性心臟病 1994年，Mendal等[2]首次提出Hp感染可能是冠心病的危險因素的假設，國內(nèi)外學者研究發(fā)現(xiàn)冠心病病人的Hp感染率明顯升高[3 -6]。1項基于26個病例對照研究的Meta分析[7]觀察到，在急性心肌梗死病人中，Hp的感染率為對照組的2.1倍。Hp引起的冠心病的可能機制是Hp 持續(xù)感染導致的炎性因子激活和釋放，引起平滑肌增生及局部炎癥反應導致內(nèi)皮損傷及功能紊亂，同時可使脂質(zhì)代謝紊亂促進動脈粥樣斑塊形成，細菌內(nèi)毒素直接作用于血管壁C -反應蛋白，纖維蛋白原水平升高，同時伴氧自由基產(chǎn)生增加、血小板激活和聚集增加，另外菌體可能與人內(nèi)皮細胞發(fā)生交叉免疫，形成原位免疫復合物損傷血管壁[8 -9]。

1.2 高血壓 Migneco等[10]發(fā)現(xiàn)高血壓病人的Hp感染率明顯升高。國內(nèi)學者陶建軍[11]通過分析醫(yī)院體檢者中Hp感染率，發(fā)現(xiàn)高血壓病人Hp陽性率為69%，與健康病人的50.7%比較差異有統(tǒng)計學意義。Hp引發(fā)高血壓的機制可能是強毒性的Hp都含細胞空泡毒素(VacA)，能引起局部及全身性的嚴重反應，導致上皮細胞嚴重損傷[12 -14]。VacA毒素主要的免疫蛋白是有細胞毒素相關(guān)蛋白(CagA)，Hp+CagA+也可能通過上調(diào)病人體內(nèi)炎癥及氧化水平來影響病人血管內(nèi)皮功能及動脈彈性；Hp還可干擾病人的脂代謝，導致血脂異常，引發(fā)原發(fā)性高血壓。

1.3 心房顫動 心房顫動是臨床最常見的心律失常之一，目前對其發(fā)生機制尚不清楚。Andrew等[15]指出慢性Hp感染可以參與心房顫動的炎癥反應并在心房顫動的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。可能的機制是炎癥反應可導致心房顫動的發(fā)生和維持，而Hp的感染可導致慢性炎癥反應。病人感染Hp后，體內(nèi)產(chǎn)生H+-K+-ATP酶的自身抗體，該抗體能與Na+-K+-ATP酶結(jié)合，使心房細胞泵受到損傷，離子內(nèi)環(huán)境失衡，導致延遲后除極觸發(fā)心房顫動[16]。另一方面Hp的CagA毒素作用，導致心房肌細胞損傷，將會是永久性心房顫動和持續(xù)性心房顫動的基礎(chǔ)[17]。不過有學者分析心房顫動病人Hp感染與胱氨酸蛋白抑制劑C、血脂關(guān)系時發(fā)現(xiàn)心房顫動病人Hp IgG陽性表達率和對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。說明Hp感染與心房顫動本身的發(fā)生可能沒有相關(guān)性，但Hp感染陽性心房顫動病人的血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白 -膽固醇(LDL -C)水平均明顯高于Hp感染陰性病人(均P<0.05)，而HDL -C表達水平明顯低于Hp感染陰性病人(P<0.05)，提示Hp感染可能通過影響血脂正常代謝而與心房顫動的發(fā)展有相關(guān)性[18]。

心血管系統(tǒng)疾病受多種因素影響。關(guān)于Hp與心血管疾病的關(guān)系，國內(nèi)外學者做了大量的流行病學調(diào)查研究。大部分結(jié)論支持Hp感染對心血管系統(tǒng)疾病有一定促發(fā)作用，甚至有學者將其作為心血管系統(tǒng)疾病的獨立危險因素[19]，但仍需要進行大樣本隨機對照研究及前瞻性研究進一步驗證。

2 Hp與神經(jīng)系統(tǒng)疾病

2.1 缺血性腦卒中 Masoud等[20]研究結(jié)果表明缺血性腦卒中病人Hp既往感染的檢出率為72.5%，國內(nèi)學者研究顯示缺血性腦卒中病人Hp檢出率為60%～80%[21]。對于HP感染引起缺血性腦卒中的機制叢博等[22]總結(jié)主要有幾點：①Hp感染所致的消化道疾病，影響維生素B1、B12和葉酸的吸收，導致脂代謝異常和高同型半胱氨酸血癥；②Hp與血管內(nèi)皮細胞之間的抗原抗體交叉反應，使得血管內(nèi)皮受到損傷；③慢性的長期的Hp感染會直接導致血液黏稠度和凝血功能紊亂。

2.2 偏頭痛 偏頭痛的發(fā)病機制十分復雜，可能與遺傳、神經(jīng)遞質(zhì)及炎癥反應相關(guān)。李亞新等[23]發(fā)現(xiàn)偏頭痛病人的Hp陽性率明顯高于健康對照組，與國外Gasbarrini等[24]的研究結(jié)果一致。故而推論Hp可能與偏頭痛有一定關(guān)系，可能機制為：①Hp的毒素引起血管內(nèi)皮細胞炎性反應，激發(fā)血管痙攣；②Hp感染使機體免疫系統(tǒng)腫瘤壞死因子和白細胞介素水平升高，導致血液中纖維蛋白原、中性粒細胞及C -反應蛋白等明顯增加，損傷或加劇損傷血管內(nèi)皮引起神經(jīng)源性炎性反應而導致繼發(fā)性血管病變[25]。

2.3 帕金森病(PD) 帕金森病是一種常見的中老年進行性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病， 國外有研究顯示相對于普通人群，PD病人Hp感染率為37%～59%[26]。Bjarnason 等[27]對Hp的根治和PD病人恢復效果進行研究，結(jié)果表明Hp清除后，能顯著改善病人行走功能及手部活動功能。國內(nèi)學者蔡春生等[28]也證實了這一觀點。PD的發(fā)病機制與氧化應激、免疫反應及線粒體功能損傷有關(guān)，根據(jù)氧化應激與線粒體功能關(guān)系，推測Hp感染可能通過增強氧化應激反應而引起特定組織線粒體功能損傷[29]。劉人愷等[30]驗證了Hp的分泌物在一定程度上能對多巴胺細胞產(chǎn)生損傷。Hp感染可引起胃腸道肌細胞電活動障礙，引起胃蠕動減慢及胃排空障礙，左旋多巴吸收減少[31]。

2.4 阿爾茨海默病(AD) AD是一種與β -淀粉樣蛋白(Aβ)及微管Tau蛋白沉積物相關(guān)的疾病。也有學者指出AD發(fā)病機制與神經(jīng)元纖維纏結(jié)形成有關(guān)，有學者報道AD病人的Hp感染率升高[32]。Zavos等[33]的研究支持Hp感染與AD有關(guān)，并認為可能是通過炎癥反應、 氧化應激等機制破壞血腦屏障，促進Aβ蛋白纖維形成。Bu 等[34]的研究證實Hp感染可導致血清Aβ(Aβ40、Aβ42、總Aβ)及炎癥細胞因子[如腫瘤壞死因子α(TNF -α)、白介素1β(IL - 1β)、白介素6(IL - 6)]水平升高。另有研究證明載脂蛋白E(ApoE)基因型是AD發(fā)生的危險因素[35]，AD病人中Hp感染者ApoE聚集高于Hp陰性病人。因此Hp感染可能通過多個途徑促進腦內(nèi)Aβ沉積、神經(jīng)元纖維纏結(jié)形成，影響神經(jīng)突觸功能而導致AD。

Hp感染與缺血性腦卒中、偏頭痛、帕金森病、AD等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理生理機制密切相關(guān)，而與癲癇、多發(fā)性硬化等疾病的相關(guān)性尚無定論[36]。國內(nèi)外的針對性研究也逐年增多，但缺乏大規(guī)模的有對照的前瞻性研究和有說服力的機制研究。

心腦血管系統(tǒng)疾病是常見病、多發(fā)病，在我國有龐大的患病群體。同時我國也是Hp高感染率的國家，明確Hp與心腦血管系統(tǒng)疾病的關(guān)系，有助于緩解公共健康負擔，也可以為心腦血管系統(tǒng)相關(guān)疾病的治療和預防提供新思路和新途徑。