顱內(nèi)海綿狀血管瘤的臨床進(jìn)展

王林 姚遠(yuǎn)

顱內(nèi)海綿狀血管瘤（cavernous hemangioma,CH）可發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的任何部位，如腦皮層、基底節(jié)和腦干以及中顱窩底、視網(wǎng)膜和頭蓋骨等部位；可引起占位性效應(yīng)，壓迫神經(jīng)、肌腱、其他組織器官而引起疼痛、畸形等癥狀。約19%為多發(fā)病灶，多發(fā)CH患者常合并體內(nèi)其他臟器的血管瘤病灶。

1 流行病學(xué)及疾病自然史

1.1 顱內(nèi)CH流行病學(xué) 顱內(nèi)CH是常見(jiàn)的腦血管疾病，多見(jiàn)于30歲以下男性和30～60歲女性，女性發(fā)病明顯多于男性，男女比為1∶5；人群發(fā)病率為0.16%～0.50%。顱內(nèi)CH最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)包括癲癇發(fā)作（50%）、顱內(nèi)出血（25%）和無(wú)近期出血放射學(xué)證據(jù)的局灶性神經(jīng)功能缺損（25%）[1]，20%～50%的無(wú)癥狀患者因頭顱MRI檢查而偶然發(fā)現(xiàn)[2]。顱內(nèi)CH可散發(fā)，亦可家族聚集形式發(fā)病，也可繼發(fā)于病毒感染、外傷、手術(shù)、出血后血管性反應(yīng)或放療后[3]；約20%為多發(fā)顱內(nèi)CH[1，4]，很多家族史陽(yáng)性的病例表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳。家族性顱內(nèi)CH的診斷依賴于 CCM1（KRIT1）、CCM2（MGC4607）和 CCM3（PDCD10）基因檢測(cè)，目前顱內(nèi) CH在所有種族或民族中均有報(bào)道[5]。

1.2 顱內(nèi)CH并發(fā)顱內(nèi)出血 根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，隨著時(shí)間的推移，復(fù)發(fā)性顱內(nèi)出血的年風(fēng)險(xiǎn)明顯降低[1，4]，這對(duì)顱內(nèi)CH治療方式的選擇具有臨床意義。偶然發(fā)現(xiàn)的顱內(nèi)CH患者首次發(fā)生顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)非常低（0.08%）。有研究證實(shí)伴出血的初始顱內(nèi)CH臨床表現(xiàn)和其在腦干中的位置是預(yù)測(cè)未來(lái)顱內(nèi)CH并發(fā)顱內(nèi)出血的相關(guān)因素，其中位于腦干的顱內(nèi)CH患者未治療時(shí)顱內(nèi)出血率較高，為2%～60%[5-6]。女性、顱內(nèi)CH直徑較大和多形態(tài)性是并發(fā)顱內(nèi)出血的危險(xiǎn)因素，但需要進(jìn)一步證實(shí)。

1.3 顱內(nèi)CH相關(guān)性癲癇 顱內(nèi)CH相關(guān)性癲癇多認(rèn)為是反復(fù)性微出血所致，出血部位周圍常伴有膠質(zhì)增生、炎癥及特征性的含鐵血黃素環(huán)。Josephson等[7]對(duì)139例成人顱內(nèi)CH患者進(jìn)行前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)38例出現(xiàn)顱內(nèi)出血/局灶性神經(jīng)功能缺損的患者首次癲癇發(fā)作的5年風(fēng)險(xiǎn)為6%；57例偶然出現(xiàn)顱內(nèi)出血/局灶性神經(jīng)功能缺損的患者首次癲癇發(fā)作的5年風(fēng)險(xiǎn)為4%；無(wú)顱內(nèi)出血/局灶性神經(jīng)功能缺損但表現(xiàn)或發(fā)展為癲癇的患者中，5年后有2年不規(guī)律癲癇發(fā)作的比例為47%，故認(rèn)為成人顱內(nèi)CH患者首次癲癇發(fā)作后再發(fā)癲癇的風(fēng)險(xiǎn)較高。

2 遺傳學(xué)及基因檢測(cè)

2.1 顱內(nèi)CH基因突變 CCM1（KRIT1）、CCM2（MGC4607）和CCM3（PDCD10）這3個(gè)基因中若1個(gè)發(fā)生突變，就會(huì)導(dǎo)致多灶性顱內(nèi)CH或家族性顱內(nèi)CH，此類基因的具體功能有待進(jìn)一步研究證實(shí)。目前已知此類基因參與并維持相鄰血管內(nèi)皮細(xì)胞間連接完整性的信號(hào)傳遞，還發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)CH患者中內(nèi)皮細(xì)胞若發(fā)生類似于體細(xì)胞的等位基因突變，可能促進(jìn)家族性和散發(fā)性顱內(nèi)CH的發(fā)生。20%的顱內(nèi)CH患者為常染色體顯性遺傳；80%為散發(fā)性，常為單個(gè)孤立病灶，與發(fā)育性靜脈異常有關(guān)，且沒(méi)有任何基因突變，偶可見(jiàn)與發(fā)育性靜脈異常或局部放射相關(guān)的多個(gè)顱內(nèi)CH病灶。

2.2 臨床結(jié)局 基因突變程度與患者的臨床預(yù)后相關(guān)。CCM1基因突變患者的臨床結(jié)局最好；CCM3基因突變可能帶來(lái)嚴(yán)重后果，考慮原因?yàn)镃CM3基因突變攜帶者發(fā)生自發(fā)突變的機(jī)會(huì)更大，CCM3基因突變攜帶者年齡較小時(shí)通常并發(fā)腦出血。基因突變并不能完全解釋顱內(nèi)CH的臨床變異，因此需要對(duì)可能存在的遺傳因素和蛋白修飾物等進(jìn)行深入研究。

3 影像學(xué)檢查方法

CT對(duì)小型病灶不靈敏，結(jié)果具有提示性但特異度較低[8]。CT作為一種應(yīng)用廣泛的影像學(xué)檢查手段，適用于急性腦出血、顱內(nèi)占位和腦積水的診斷與鑒別。然而，CT檢查伴有一定劑量的電離輻射，可促進(jìn)顱內(nèi)CH的形成，而顱內(nèi)CH的篩選或確診常需要反復(fù)的CT檢查[9]。因此，當(dāng)CT檢查結(jié)果懷疑為顱內(nèi)CH時(shí)，建議患者行MRI檢查[10]。MRI是檢測(cè)與診斷顱內(nèi)CH的首選影像學(xué)檢查手段，其靈敏度和特異度均極高，是診斷顱內(nèi)CH的金標(biāo)準(zhǔn)[11-12]。但仍需與以下疾病鑒別：腫瘤的出血或鈣化（尤其是出血性轉(zhuǎn)移瘤）、多發(fā)性神經(jīng)膠質(zhì)瘤、多形性星形細(xì)胞瘤[13]。顱內(nèi)CH的標(biāo)志性MRI特征是環(huán)繞于病灶周圍的含鐵血黃素環(huán)。在家族性或輻射誘導(dǎo)相關(guān)性顱內(nèi)CH患者的MRI梯度回波或易感序列上，可以發(fā)現(xiàn)常規(guī)MRI序列中不可見(jiàn)的較小顱內(nèi)CH病灶[14]。同時(shí)，非顱內(nèi)CH的老年人MRI可表現(xiàn)出各種類似顱內(nèi)CH的影像學(xué)特點(diǎn)，尤其是高血壓或腦淀粉樣血管病患者發(fā)生的多灶性小出血，僅在MRI常規(guī)序列中有可見(jiàn)的微出血，易誤診為顱內(nèi)CH。另一方面，還可能存在大量顱內(nèi)CH小病灶，這種情況下并無(wú)典型的顱內(nèi)CH影像學(xué)表現(xiàn)?；颊叱霈F(xiàn)相應(yīng)臨床癥狀后，應(yīng)盡快完善CT或MRI檢查，以診斷出血或新顱內(nèi)CH病灶形成。當(dāng)顱內(nèi)CH患者的臨床癥狀發(fā)生變化時(shí)，應(yīng)立即行CT檢查，若條件允許則立即行MRI檢查，血管造影對(duì)顱內(nèi)CH的診斷價(jià)值有限[15]。

增強(qiáng)或磁敏感加權(quán)MRI序列可發(fā)現(xiàn)相關(guān)性發(fā)育性靜脈異常[16]。由于需檢測(cè)到不同階段的血液分解產(chǎn)物，T1加權(quán)序列、T2加權(quán)序列在顱內(nèi)CH診斷中很重要，敏感性序列亦是如此。與加速自旋回波序列比較，T2加權(quán)梯度回波序列對(duì)含鐵血黃素的檢測(cè)更靈敏，磁敏感加權(quán)成像技術(shù)具有更高的靈敏度[8，17]?？偠灾琈RI對(duì)血液分解產(chǎn)物的靈敏度隨著敏感性序列應(yīng)用的增加而增加。MRI檢查評(píng)估可疑顱內(nèi)CH患者必須在常規(guī)序列的基礎(chǔ)上加T2加權(quán)序列或磁敏度加權(quán)序列，才能對(duì)顱內(nèi)CH進(jìn)行更準(zhǔn)確的影像學(xué)診斷。研究表明，MRI釓對(duì)比劑增強(qiáng)下的T1主要用來(lái)評(píng)估可能存在的發(fā)育性靜脈異常或毛細(xì)血管擴(kuò)張，以排除腫瘤或某些家族性顱內(nèi)CH相關(guān)腫瘤[18]。同時(shí)，釓對(duì)比劑的用藥根據(jù)患者蒼白球和齒狀核中釓保留情況以及腎功能情況進(jìn)行仔細(xì)權(quán)衡，目前對(duì)這種做法的臨床意義尚不清楚[19-20]。此外，對(duì)顱內(nèi)CH的常規(guī)隨訪計(jì)劃也尚不完善，主要取決于醫(yī)保政策、患者主觀意愿以及神經(jīng)科醫(yī)師個(gè)人標(biāo)準(zhǔn)等。

功能性 MRI、纖維束成像[11]、定量磁敏感圖譜[21]、動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI等高級(jí)成像技術(shù)的進(jìn)步，有利于顱內(nèi)CH的診斷[22-24]。

4 治療方法

4.1 外科手術(shù) 外科手術(shù)被廣泛用于顱內(nèi)CH的治療，但仍存在爭(zhēng)議。關(guān)于顱內(nèi)CH手術(shù)療效的研究中，多數(shù)研究認(rèn)為手術(shù)療效存在不同程度的偏倚。僅少數(shù)研究認(rèn)為手術(shù)切除有助于控制顱內(nèi)CH引起的癲癇發(fā)作[25-26]。最近一項(xiàng)基于人群的非隨機(jī)化研究比較了手術(shù)切除與保守治療在5年隨訪中臨床結(jié)局及預(yù)后，發(fā)現(xiàn)手術(shù)切除組出現(xiàn)癥狀性出血、局灶性神經(jīng)功能缺損的風(fēng)險(xiǎn)較高[27]；但此研究并未闡明外科手術(shù)指征的基線情況，納入手術(shù)組的患者均為受顱內(nèi)CH影響嚴(yán)重者。另有研究對(duì)有出血史、深部及幕下部位的顱內(nèi)CH患者進(jìn)行外科手術(shù)，并保持積極的態(tài)度[21]。但在一些特定臨床情況和顱內(nèi)CH病灶部位，應(yīng)仔細(xì)權(quán)衡手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及患者既往史。與顱內(nèi)CH相關(guān)的腦實(shí)質(zhì)及腦室內(nèi)出血的處理原則包括早期血壓控制、糾正凝血功能異常、遵循控制腦疝或后顱窩占位效應(yīng)引起的顱內(nèi)高壓為基礎(chǔ)的循證醫(yī)學(xué)指南[1]。

目前主張對(duì)無(wú)癥狀、偶發(fā)的顱內(nèi)CH患者行保守治療[28]。最近一項(xiàng)回顧性研究記錄了顱內(nèi)CH手術(shù)切除后死亡或發(fā)生非致命性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)為6%[25]，該數(shù)據(jù)超過(guò)了無(wú)出血史的顱內(nèi)CH患者5年內(nèi)自然死亡的風(fēng)險(xiǎn)（2.4%）；第1次顱內(nèi)出血與復(fù)發(fā)性顱內(nèi)出血患者相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)比較，同一術(shù)式后死亡風(fēng)險(xiǎn)為后者遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)前者[25]。手術(shù)切除病灶的風(fēng)險(xiǎn)根據(jù)顱內(nèi)CH病灶位置而變化，同時(shí)病灶位置也會(huì)影響主刀醫(yī)生的手術(shù)決策?？紤]到顱內(nèi)CH第1次出血后再出血風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加以及手術(shù)后顱內(nèi)CH發(fā)病率較低，所以對(duì)有癥狀且依從性好的患者進(jìn)行手術(shù)切除病灶[29-30]。涉及側(cè)腦室或視覺(jué)通路的病灶，其手術(shù)方案需要綜合評(píng)估[31-33]。當(dāng)病灶位于島葉、基底神經(jīng)節(jié)、丘腦或更深位置時(shí)，術(shù)中要謹(jǐn)慎仔細(xì)，盡量避免損傷該處神經(jīng)元通路以及小的穿支動(dòng)脈。大部分顱內(nèi)CH患者的手術(shù)取得成功，雖然術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為5%～18%，死亡率近2%，但多數(shù)患者能從嚴(yán)重的術(shù)后殘疾中慢慢康復(fù)[30，34]。

手術(shù)治療脊髓CH是神經(jīng)外科醫(yī)生的一大挑戰(zhàn)，目前多數(shù)研究認(rèn)為脊髓CH與腦干CH的治療方案及術(shù)后臨床結(jié)局相似；關(guān)于手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)取決于疾病自然史，但仍有爭(zhēng)議[35]。

研究表明，手術(shù)切除可以安全、有效地控制顱內(nèi)CH引起的難治性癲癇[36-37]。另有研究表明，散發(fā)性癲癇患者或癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間＜1年的患者行純粹的手術(shù)切除治療后，術(shù)后癲癇控制率維持在70%～90%[38-39]。術(shù)前癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的患者，其術(shù)后癲癇發(fā)作得到控制的機(jī)會(huì)較小[40]。因此，一些學(xué)者認(rèn)為1種藥物治療失敗的患者，即使不符合顱內(nèi)CH引起的難治性癲癇的診斷標(biāo)準(zhǔn)，也應(yīng)早期給予外科手術(shù)治療[37]。最近研究報(bào)道激光消融是一種對(duì)顱內(nèi)CH引起的癲癇患者潛在有力的治療方法[41]，但不同手術(shù)切除方法對(duì)癲癇治療結(jié)局的比較仍需進(jìn)一步研究。

立體定向放射外科手術(shù)是癥狀性顱內(nèi)CH患者的一種替代治療方法[42]。最近一項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn)，在相關(guān)的5項(xiàng)研究中有4項(xiàng)顯示腦干CH立體定向放射外科手術(shù)后2年內(nèi)出血率逐漸下降，但死亡率為5.61%，另有11.8%發(fā)展為新的局灶性神經(jīng)功能缺損[43]。因此，對(duì)于立體定向放射外科手術(shù)能否對(duì)顱內(nèi)CH患者產(chǎn)生確切療效，目前還存在爭(zhēng)議[44]。Niranjan等[45]制定的立體定向放射外科手術(shù)指南中，把患者年齡、病灶部位、出血風(fēng)險(xiǎn)、手術(shù)切除風(fēng)險(xiǎn)、既往出血史作為影響因素，結(jié)果得出立體定向放射外科手術(shù)可能對(duì)病灶位于手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大的位置的顱內(nèi)CH患者無(wú)確切療效。另外，不定劑量的輻射是否會(huì)在家族性顱內(nèi)CH患者中催生新的基因型，還存在很多疑問(wèn)。目前關(guān)于減少術(shù)后出血的立體定向放射外科手術(shù)的最佳輻射劑量尚不清楚，一般情況下可以采用推薦的安全劑量。

4.2 保守治療 對(duì)于診斷明確的顱內(nèi)CH相關(guān)性癲癇，一般建議常規(guī)使用抗癲癇藥物治療[46]；但目前尚無(wú)臨床試驗(yàn)評(píng)估早期手術(shù)與口服抗癲癇藥物的療效差異。針對(duì)顱內(nèi)CH相關(guān)性癲癇，最初給予口服抗癲癇藥物治療，若癲癇發(fā)作與出血性顱內(nèi)CH相關(guān)或不適合藥物治療，應(yīng)采取手術(shù)治療以早期降低出血風(fēng)險(xiǎn)。50%～60%的患者在首次診斷為顱內(nèi)CH相關(guān)性癲癇后，口服藥物無(wú)效[37，47-48]。已診斷為癲癇發(fā)作的患者，術(shù)后應(yīng)避免可能導(dǎo)致癲癇發(fā)作的藥物及刺激。以往研究很少描述顱內(nèi)CH人群頭痛癥狀，但有頭痛癥狀的患者比例高達(dá)52%[49]。對(duì)于符合偶發(fā)性偏頭痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)同時(shí)給予顱內(nèi)CH患者推薦標(biāo)準(zhǔn)偏頭痛的治療。小樣本量的研究中，非甾體類抗炎藥物相對(duì)安全[49]。隨著MRI在神經(jīng)系統(tǒng)疾病診斷中的廣泛應(yīng)用，偶然發(fā)現(xiàn)的顱內(nèi)CH患者明顯增多，但這些患者出現(xiàn)癥狀性出血的風(fēng)險(xiǎn)較低[2]，且癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)也很低（每年＜1%）[2，37]，這證明了顱內(nèi)CH保守治療的合理性[50]。

4.3 潛在有益的藥物 研究表明他汀類藥物可作為顱內(nèi)CH的潛在有益的藥物，但其風(fēng)險(xiǎn)及益處尚未經(jīng)仔細(xì)評(píng)估。顱內(nèi)CH伴有心血管疾病的患者若存在降膽固醇指征時(shí)，應(yīng)給予他汀類藥物治療，并密切隨訪其顱內(nèi)CH病灶。但在沒(méi)有臨床證據(jù)的情況下，不推薦使用他汀類藥物治療顱內(nèi)CH。目前有生物學(xué)研究表明維生素D可用于顱內(nèi)CH的治療。Girard等[51]研究表明維生素D缺乏與侵襲性顱內(nèi)CH有關(guān)，但無(wú)證據(jù)表明補(bǔ)充維生素D可預(yù)防顱內(nèi)CH的發(fā)生。臨床及實(shí)驗(yàn)研究正在探索能穩(wěn)定顱內(nèi)CH病情或預(yù)防顱內(nèi)CH發(fā)生的潛在藥物治療方案，同時(shí)對(duì)其安全性及有效性進(jìn)行仔細(xì)的臨床評(píng)估。

5 小結(jié)

顱內(nèi)CH是一種罕見(jiàn)病變，其發(fā)病率為0.25%～0.50%。由于顱內(nèi)CH具有復(fù)雜的病理、生理學(xué)改變，其治療決策及時(shí)機(jī)要根據(jù)患者的神經(jīng)狀態(tài)、病變的多樣性及位置、治療團(tuán)隊(duì)的手術(shù)經(jīng)驗(yàn)、患者及家屬的意愿等多種因素決定。目前的最佳治療方法游離于保守治療與手術(shù)治療之間，也存在幾種潛在有益的診療替代品，如普萘洛爾、Rho激酶抑制劑和他汀類藥物[52-53]，但針對(duì)這些藥物的研究仍在積極進(jìn)行中，在不久的將來(lái)可能作為手術(shù)的補(bǔ)充治療手段。