青年隱源性卒中與卵圓孔未閉關(guān)系的研究進(jìn)展

侯東哲,高曉剛

(天津市環(huán)湖醫(yī)院 神經(jīng)康復(fù)科，天津300353)

青年腦卒中指的是發(fā)病年齡在18-55歲之間的卒中患者，目前約占腦卒中人群的10%-20%。隱源性腦卒中是指經(jīng)過當(dāng)前全面檢查和診斷評估后仍無法明確病因的缺血性腦卒中類型，約占缺血性腦卒中患者的35%[1]，是缺血性腦卒中重要的組成部分,有研究顯示，小于 55 歲的卒中患者中，其中 50%-60% 的患者屬于隱源性卒中[2]。 常見的隱源性腦卒中的病因包括卵圓孔未閉(PFO)、主動脈粥樣硬化、腦動脈夾層、偏頭痛、肺動靜脈畸形等。PFO一直以來都被認(rèn)為對心臟的血流動力學(xué)無明顯影響，在健康人群有25%存在PFO現(xiàn)象[3],但大部分PFO并無臨床癥狀，并且不會增加腦卒中風(fēng)險(xiǎn)。然而，隨著對隱源性卒中病因的深入發(fā)掘，通過應(yīng)用經(jīng)食管超聲心動圖、普通超聲心動圖和經(jīng)顱多普勒對缺血性腦卒中患者進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)隱源性的缺血性青年腦卒中患者更多的合并有心臟PFO，尤其在年輕的再發(fā)卒中患者中PFO的檢出率更高。有研究者認(rèn)為PFO可能是青年隱源性腦卒中的重要危險(xiǎn)因素[4]，當(dāng)然也還存在著爭議。本文就PFO與青年隱源性腦卒中的關(guān)系、臨床上PFO的檢測技術(shù)及如何減少PFO合并卒中患者再發(fā)卒中的防治措施做一綜述。

1 PFO的解剖結(jié)構(gòu)和形成

胚胎發(fā)育到6、7周左右時(shí)，心房間隔先后出現(xiàn)2個(gè)隔，先出現(xiàn)的是原發(fā)隔，后在原發(fā)隔的右側(cè)出現(xiàn)的為繼發(fā)隔。原發(fā)隔與繼發(fā)隔未能粘連融合留下一小裂隙稱卵圓孔[5]，卵圓孔是胎兒血液循環(huán)的正常組成部分，隨著卵圓窩處原發(fā)隔與繼發(fā)隔的融合，多數(shù)人卵圓孔會在出生1年后達(dá)到解剖上的閉合，而有些人則終生不閉合。尸體解剖研究發(fā)現(xiàn)PFO的比例達(dá)到15%-35%，而隨著人群年齡的增加，這個(gè)比例有所下降[3]。有研究顯示，在正常人中使用經(jīng)食管心臟超聲(TEE)檢查發(fā)現(xiàn)PFO的比例和尸檢檢出的比例相似，約為24.3%[3]，不同種族的人群中PFO有著相似的發(fā)生率。

2 PFO的檢測

PFO最初的診斷是通過尸檢，目前主要通過超聲進(jìn)行檢測。通過周圍靜脈系統(tǒng)注入混合空氣的0.9%NaCl，正常的情況下由于肺循環(huán)對微泡的過濾，不會在左側(cè)循環(huán)中檢測到微泡，當(dāng)右心房壓力因某些慢性疾病(如肺動脈高壓、慢性阻塞性肺疾病、充血性心力衰竭等)或特殊動作而高于左心房時(shí)，同時(shí)卵圓孔是開放的情況下可以出現(xiàn)右向左分流(RLS)[6]，此時(shí)可以在左側(cè)循環(huán)中檢測到微泡。因此，PFO的診斷技術(shù)是以RLS為基礎(chǔ)的。臨床常用以下幾種常用方法:①經(jīng)胸超聲心動圖造影(TTE)目前技術(shù)水平雖有提升，但TTE診斷PFO敏感度仍比較低[7]。②經(jīng)顱多普勒造影(TCD)：通過超聲探頭在大腦中動脈可以檢測到微泡。通過計(jì)量微泡信號數(shù)量可以進(jìn)行RLS分級[8]。TCD檢測微泡只能提示存在分流，不能確定分流來自心臟或是肺。③經(jīng)食管超聲心動圖(TEE)如在左心房出現(xiàn)任何微泡則可以診斷為PFO。TEE、TCD、TTE發(fā)泡試驗(yàn)檢測PFO的陽性率分別為74%、69%、58%[9]。在靜息下如果未檢測到分流，可進(jìn)行Valsalva動作增加檢出率 。在多數(shù)PFO患者中，TEE檢查可以觀察到PFO的直接征象，可以測量原發(fā)隔與繼發(fā)隔之間裂隙的大小作為衡量PFO大小的標(biāo)準(zhǔn)。而且TEE可以直接看到肺靜脈，所以在區(qū)分PFO和肺內(nèi)分流時(shí)比TTE和TCD發(fā)泡試驗(yàn)具有更高的準(zhǔn)確性，TEE檢查被認(rèn)為是診斷PFO的金標(biāo)準(zhǔn)[10]，但TEE是半侵入性的檢查，有可能發(fā)生消化道出血、心律失常、氣管痙攣等并發(fā)癥，所以TEE一般作為考慮存在PFO時(shí)的確診檢查。

3 PFO和隱源性缺血性腦卒中的相關(guān)性

隱源性腦卒中病例大約占腦卒中患者的35%，在年輕患者中比例更高[2]。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為PFO在缺血性腦卒中的相關(guān)主要通過以下兩種途徑而起作用，①PFO處形成的原位血栓可到達(dá)腦血管進(jìn)而引起腦卒中。②右心或靜脈系統(tǒng)的栓子通過潛在通路到達(dá)腦血管引起卒中發(fā)生。PFO與隱源性卒中之間的聯(lián)系是經(jīng)過大量TTE和TEE研究證實(shí)的。一項(xiàng)納入3000例缺血性腦卒中患者病例層面的Meta分析得出，低齡、影像顯示皮質(zhì)梗死同時(shí)缺乏傳統(tǒng)血管危險(xiǎn)因素(如高血壓、糖尿病等)與檢測出PFO相關(guān)[11]，傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素越少，缺血性腦卒中就越有可能由PFO 引起。研究發(fā)現(xiàn)，與相同年齡和性別的人相比，合并有PFO的青年患者(<55歲)的卒中風(fēng)險(xiǎn)會增加4倍[12]。而在PFO的老年患者與對照組相比卒中風(fēng)險(xiǎn)增加了2倍。可以看出PFO與缺血性腦卒中的關(guān)系在青年患者身上顯得更緊密。盡管已經(jīng)非常確定PFO與隱源性腦卒中有關(guān)，但對沒有發(fā)生腦卒中的PFO患者進(jìn)行的研究顯示其患缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)并沒有增加[13]。這些結(jié)果表明PFO患者缺血性腦卒中的發(fā)生可能有其他機(jī)制，但確切的病因機(jī)制仍然存有爭議。心房顫動和心房撲動是腦卒中的危險(xiǎn)因素，多項(xiàng)研究表明患有PFO和隱源性腦卒中的患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)可能與這些房型心律失常的發(fā)生有關(guān)[14]；蛋白質(zhì)組學(xué)的研究已經(jīng)證明了合并腦卒中的PFO患者蛋白表達(dá)存在差異，這有可能是發(fā)病的補(bǔ)充機(jī)制[15]。

4 PFO合并缺血性腦卒中的相關(guān)危險(xiǎn)因素

4．1結(jié)構(gòu)改變PFO與隱源性缺血性腦卒中之間的關(guān)系已經(jīng)明確，但有研究顯示缺血性腦卒中發(fā)生率在無癥狀PFO個(gè)體與無PFO患者中并沒有差異，這提示可能是多因素共同作用的結(jié)果。PFO的大小常被認(rèn)為與卒中風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)， PFO按直徑分為小(<2 mm)、中(2-4 mm)、大(>4 mm)3個(gè)等級，在原因不明的缺血性腦卒中患者中出現(xiàn)中到大的PFO的頻率較高，但來自ROPE 數(shù)據(jù)庫的研究結(jié)果顯示兩者之間并沒有相關(guān)性[16]。其他的解剖學(xué)特征，如房間隔瘤、突出的腔靜脈瓣等是否是卒中的危險(xiǎn)因素尚存在爭議。房間隔瘤(ASA)是房間隔處向一側(cè)突出的部分，當(dāng)突出的部分大于10 mm時(shí)或基底直徑>15 mm(成人)或膨出度>25%左或右心房橫徑(小兒)即可診斷為房間隔瘤。在一項(xiàng)關(guān)于卒中風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析中顯示，單獨(dú)存在PFO時(shí)卒中風(fēng)險(xiǎn)比為1.83，房間隔瘤單獨(dú)存在時(shí)卒中風(fēng)險(xiǎn)比為2.53，二者并存時(shí)卒中風(fēng)險(xiǎn)比達(dá)到4.96[17]。因此，ASA可能會有助于通過PFO來促進(jìn)反常栓塞的產(chǎn)生，目前尚不清楚在PFO存在情況下ASA如何增加隱源性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)。突出的腔靜脈瓣是下腔靜脈到房間隔卵圓窩處的殘余瓣膜，包括Eustachian瓣膜、希阿里網(wǎng)，同樣常見于PFO合并腦卒中患者。這兩種結(jié)構(gòu)是胚胎發(fā)育過程中下腔靜脈和冠狀竇瓣吸收不完全而殘留于右心房內(nèi)的先天性殘留組織結(jié)構(gòu)。雖然PFO和腦卒中與這兩種結(jié)構(gòu)的相關(guān)性尚不清楚，但是已經(jīng)證實(shí)這些結(jié)構(gòu)可以引導(dǎo)下腔靜脈血液流向PFO,是否是卒中的危險(xiǎn)因素尚存在爭議[18]。

4．2高凝、血栓、血流動力學(xué)改變血液高凝狀態(tài)會促使脈管系統(tǒng)栓子形成，為反常性栓塞提供基礎(chǔ)，是PFO患者發(fā)生隱源性腦卒中的危險(xiǎn)因素。凝血酶原G20210A和萊登第V因子突變與PFO患者發(fā)生隱源性腦卒中密切相關(guān)[19]。載脂蛋白CШ基因多態(tài)性可以增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，可能與PFO 患者發(fā)生隱源性腦卒中有關(guān)[20]。新近的手術(shù)、腫瘤、口服避孕藥等與血液高凝狀態(tài)有關(guān)，會有潛在的栓子形成風(fēng)險(xiǎn)。深靜脈血栓(DVT)會增加PFO反常性栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，有報(bào)道稱DVT在合并PFO的隱源性卒中患者中發(fā)生率較高[21]，但確診的難度較大，需要行磁共振靜脈造影才能確診。某些特殊情況下右心房壓力會高于左心房，合并PFO時(shí)增加右心房的壓力會增加潛在的RLS程度，造成反常性栓塞的可能，當(dāng)合并有肺栓子、有心室梗死和嚴(yán)重的三尖瓣反流等都會給反常性栓塞創(chuàng)造條件，從而增加了卒中的風(fēng)險(xiǎn)。

5 治療

5.1藥物治療合并PFO的隱源性腦卒中可能由于反常栓塞或原位心房血栓造成，抗血栓形成的藥物可以減少合并PFO卒中患者的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。維生素K抑制劑華法林和抗血小板聚集的阿司匹林是目前最常用的2類藥。理論上抗凝治療有效，但與抗血小板治療相比，抗凝治療缺乏相關(guān)的研究數(shù)據(jù)。有Meta分析研究則得出相互矛盾的兩個(gè)結(jié)果，一項(xiàng)顯示抗血小板治療有優(yōu)勢[21]，另一項(xiàng)則支持抗凝治療[22]。目前新型抗凝劑的療效尚缺乏足夠的臨床數(shù)據(jù)。華法林和阿司匹林治療的治療效果，目前數(shù)據(jù)顯示不能確定其中哪種有明顯優(yōu)勢?？傮w看因?yàn)榭寡“逅幬锍鲅L(fēng)險(xiǎn)相對華法林要低，可能適用于大多數(shù)隱源性腦卒中合并PFO患者。

5.2手術(shù)治療PFO的手術(shù)治療目前基本是經(jīng)皮封堵術(shù)，開胸手術(shù)已經(jīng)很少使用，隨著技術(shù)的逐漸完善，其成功率達(dá)到了90%，卒中再發(fā)率和并發(fā)癥的發(fā)生率都有所下降。先前關(guān)于介入封堵治療的效果研究，由于各種原因，試驗(yàn)中并沒有觀察到進(jìn)行卵圓孔封堵術(shù)能夠給患者帶來獲益。基于此2016年美國神經(jīng)學(xué)會(AAN)做出了推薦：手術(shù)是否能夠降低卒中的風(fēng)險(xiǎn)尚不確定；醫(yī)生不能常規(guī)為隱源性卒中患者進(jìn)行卵圓孔未閉封堵手術(shù)(Level R)。但是近期有兩個(gè)研究證實(shí)PFO封堵術(shù)與藥物治療比較具有明顯優(yōu)勢。Gore REDUCE研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，單純抗血小板治療2年患者缺血事件發(fā)生率為5.4%，而進(jìn)行卵圓孔封堵+抗血小板治療患者2年缺血事件發(fā)生率僅為1.4%，證實(shí)了卵圓孔封堵治療取得了壓倒性優(yōu)勢[23]。ACC2018最新發(fā)布的DEFENSE-PFO[24]研究結(jié)果顯示，高危卵圓孔未閉(PFO)的患者在發(fā)生隱源性腦卒中后，接受封堵治療聯(lián)合藥物治療比單純藥物治療2年時(shí)間內(nèi)有更好的臨床結(jié)局。高危PFO包括：合并房間隔瘤(突入任何一側(cè)心房≥15毫米)，或者房間隔擺動幅度大(≥10毫米)，或PFO尺寸(心房原發(fā)孔與繼發(fā)孔間最大距離)≥2毫米[24]。這兩個(gè)大型研究有力的證實(shí)介入封堵治療聯(lián)合抗血小板治療獲益更多。

6 總結(jié)

首先，隱源性卒中相當(dāng)常見，在青年患者更加常見。其次，隱源性卒中中卵圓孔未閉很常見，已確定PFO會增加隱源性卒中風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)加強(qiáng)進(jìn)行卵圓孔未閉的篩查。再次，如果發(fā)現(xiàn)了卵圓孔未閉合并隱源性卒中的患者，口服阿司匹林可以降低卒中再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，系統(tǒng)的抗凝治療應(yīng)用于那些合并有DVT或高凝狀態(tài)的患者。最后依據(jù)最新證據(jù)，如果懷疑卒中和卵圓孔高度相關(guān)尤其是高危的卵圓孔未閉應(yīng)該對這部分患者進(jìn)行經(jīng)皮卵圓孔封堵術(shù)治療。對于抗血小板還是抗凝或者介入治療如何更加合理的選擇可能需要更多的臨床證據(jù)。