固有免疫系統(tǒng)對(duì)移植排斥的影響

楊盼盼 王俊秋 王彤敏（通訊作者）

（1昆明理工大學(xué) 醫(yī)學(xué)院 云南 昆明 650504）

（2云南省第一人民醫(yī)院 云南 昆明 650032）

1.固有免疫系統(tǒng)

固有免疫(Innate Immunity)，是機(jī)體在種系發(fā)育過程和進(jìn)化過程中形成的天然免疫防御功能。其結(jié)構(gòu)由遺傳決定，個(gè)體出生時(shí)即具備；作用范圍廣，并非針對(duì)特定抗原，屬于非特異性免疫，同時(shí)也參與特異性免疫應(yīng)答；無免疫記憶性。固有免疫是構(gòu)成機(jī)體抵御病原微生物感染的第一道防線，在參與免疫應(yīng)答啟動(dòng)過程中決定適應(yīng)性免疫應(yīng)答的強(qiáng)度和方向。隨著對(duì)移植免疫機(jī)理的深入研究，人們逐漸意識(shí)到在移植排斥反應(yīng)過程中，固有免疫并不僅僅發(fā)揮非特異吞噬、清除作用，與適應(yīng)性免疫一樣也能夠正確區(qū)分“自己”與“異己”，并進(jìn)一步調(diào)控適應(yīng)性免疫。因此，研究其在移植排斥過程中的影響對(duì)深入闡明移植排斥反應(yīng)的分子機(jī)理，指導(dǎo)臨床監(jiān)測(cè)排異反應(yīng)，防治移植排斥具有重要的理論和實(shí)際意義。

宿主抵抗外來異物時(shí)首先會(huì)通過固有免疫系統(tǒng)的模式識(shí)別受體(PRR)對(duì)病原相關(guān)分子模式(PAMP)進(jìn)行識(shí)別反應(yīng)，誘導(dǎo)相關(guān)細(xì)胞因子的產(chǎn)生。PRRs模式的種類主要包括Toll樣受體(TLRs)、視黃酸誘導(dǎo)基因1樣受體(RLRs)、核苷酸寡聚結(jié)合域樣受體(NLRs)等[1]。目前在固有免疫中研究最早及最多的是關(guān)于Toll樣受體，其介導(dǎo)的信號(hào)通路在移植免疫中起重要作用[2]。

2.Toll樣受體

Toll樣受體（TLRs）家族是人體固有免疫系統(tǒng)的重要組成部分,目前共有13種蛋白家族成員。TLRs通過識(shí)別病原相關(guān)分子模式，在固有免疫應(yīng)答中發(fā)揮著重要的作用，被認(rèn)為是連接人體固有免疫與獲得性免疫的橋梁。目前發(fā)現(xiàn)的Toll受體均參與機(jī)體的固有免疫。TLR2可以與TLR1、TLR6 結(jié)合成異源二聚體，識(shí)別多種糖脂。TLR4可以形成同源二聚體，識(shí)別多種內(nèi)外源性配體后被激活，進(jìn)而募集MyD88，并引起下游一系列因子活化，最終使NF-kB活化，從而啟動(dòng)由淋巴因子、細(xì)胞因子、補(bǔ)體等參與的復(fù)雜的移植排斥反應(yīng)。TLR3形成同源二聚體，識(shí)別病毒雙鏈RNA。

3.TLRs信號(hào)通路傳導(dǎo)

近年來,關(guān)于TLRs家族和移植后相關(guān)疾病的研究（如排斥反應(yīng)、移植物失功及感染等）取得了較大的進(jìn)展。表達(dá)TLRs的天然免疫細(xì)胞如樹突狀細(xì)胞在移植排斥中具有重要作用。TLR的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)根據(jù)接頭分子分為MyD88依賴性和MyD88非依賴性的。（1）在MyD88依賴性的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中，NF-kB叢復(fù)合物中釋放出，遷移入細(xì)胞核內(nèi)，導(dǎo)致細(xì)胞核內(nèi)炎癥相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)炎癥因子及促炎因子的釋放，激活免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致急性炎癥反應(yīng)的發(fā)生。（2）在非MyD88依賴性得信號(hào)傳導(dǎo)途徑中，TLRs主要是激活TRIF信號(hào)通路，通過TRIF活化相應(yīng)激酶受體，直至NF-kB被活化。

4.TLRs在移植排斥中的作用

移植排斥仍是影響移植物存活的主要原因。移植免疫包括MHC的抗原呈遞及共刺激信號(hào)的誘導(dǎo)表達(dá)。Schanare[2]等認(rèn)為,APC上的TLRs能夠通過調(diào)節(jié)共刺激信號(hào)，進(jìn)而調(diào)節(jié)抗原特異性的適應(yīng)性免疫。

LPS首先和LPS結(jié)合蛋白、CD14形成復(fù)合物，再通過跨膜分子TLR4漿細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)。表達(dá)于DC細(xì)胞表面的TLRs是機(jī)體感知微生物病原體并激活細(xì)胞直接產(chǎn)生免疫防御的天然免疫受體，在調(diào)控DC的成熟過程中起重要作用。在小鼠心臟移植模型研究中發(fā)現(xiàn)，TNF-a、IL-12及IFN-r等細(xì)胞因子的表達(dá)與排斥反應(yīng)的嚴(yán)重程度成正比[3]。

在動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中探討了TLRs及其信號(hào)途徑的表達(dá)在移植排斥中的作用。Coldstein等在MyD88缺陷鼠的同種異體皮膚移植模型中發(fā)現(xiàn)，次要抗原錯(cuò)配的同種移植物不發(fā)生排斥反應(yīng)。Tesar等在MHC不匹配的小鼠皮膚及心臟移植中發(fā)現(xiàn)，缺失MyD88的小鼠心臟移植排斥反應(yīng)發(fā)生較晚，而皮膚移植不受影響。Wang等人將野生型腎臟移植給缺乏TLR2、TLR4、MyD88、TRIF的小鼠中發(fā)現(xiàn)，移植小鼠的腎臟功能明顯改善，慢性移植物損傷的病理征象也顯著減輕。有研究表明，在敲除myD88后僅用CD154單克隆抗體即可誘導(dǎo)皮膚移植免疫耐受。

TLR2/4激動(dòng)劑或配體介導(dǎo)急性免疫移植排斥，或打破已建立的移植耐受。移植排斥反應(yīng)中TLR2/4可能由樹突狀細(xì)胞或受損細(xì)胞產(chǎn)生的內(nèi)源性配體激活，通過下游MyD88分子傳遞信號(hào)，促使樹突狀細(xì)胞成熟和多種細(xì)胞因子分泌，從而激活T細(xì)胞，介導(dǎo)移植排斥反應(yīng)發(fā)生。

5.展望

固有免疫系統(tǒng)是在抵御外來微生物入侵、啟動(dòng)和調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫過程中發(fā)揮著重要作用。TLRs參與器官移植的許多方面，如缺血再灌注損傷、移植排斥、免疫耐受等。TLRs的發(fā)現(xiàn)使人們?cè)絹碓蕉嗟恼J(rèn)識(shí)到固有免疫在器官移植中的重要作用。