腫瘤壞死因子拮抗劑在治療非銀屑病性皮膚病中的臨床應(yīng)用

羅玲玲 崔盤(pán)根

腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)是一種多效的細(xì)胞因子，主要由巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等產(chǎn)生和釋放，大部分細(xì)胞表面都存有腫瘤壞死因子受體，TNF通過(guò)和細(xì)胞表面的TNF受體1或TNF受體2結(jié)合而介導(dǎo)其多種生物學(xué)效應(yīng)[1]。TNF參與了細(xì)胞增殖、分化的調(diào)節(jié)及細(xì)胞凋亡、免疫調(diào)節(jié)和傷口愈合，其在多種自身免疫病和非自身免疫疾病的炎癥反應(yīng)的啟動(dòng)和維持中發(fā)揮著重要作用[1]。因此，TNF拮抗劑也是免疫因素或炎癥反應(yīng)介導(dǎo)疾病的可選治療藥物之一。

目前，TNF拮抗劑主要包括英夫利昔單抗(Infliximab, IFX)、阿達(dá)木單抗(adalimumab, ADA)、依那西普(etanercept, ENT)。在臨床上，TNF拮抗劑常用于銀屑病及銀屑病性關(guān)節(jié)炎的治療。但在臨床皮膚科應(yīng)用過(guò)程中，此類(lèi)藥物被證實(shí)也可用于治療某些不耐受標(biāo)準(zhǔn)療法及對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療藥物出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的非銀屑病患者，總結(jié)如下。

1 白塞病

白塞病(behcet’s disease, BD)是一種病因未明，以復(fù)發(fā)性口腔潰瘍、生殖器潰瘍和其他皮膚表現(xiàn)及眼部癥狀為特點(diǎn)的多系統(tǒng)炎癥性疾病。公認(rèn)其本質(zhì)是一種系統(tǒng)性血管炎，可累及全身各種血管。BD可累及眼睛、皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)、關(guān)節(jié)、腎臟、胃腸道等多個(gè)臟器。TNF-α被認(rèn)為是BD中處于中心地位的炎癥介質(zhì)。因而TNF拮抗劑常用于BD的治療。文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)TNF-α抑制劑能夠有效緩解BD的主要臨床癥狀。

Perra等[2]進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)納入了19例運(yùn)用阿達(dá)木單抗(adalimumab, ADA)治療的BD 患者。其中17例因難治性BD，2例因系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素及英夫利昔單抗(infliximab, IFX)副作用而啟用ADA治療。19例患者中有8例全葡萄膜炎，8例嚴(yán)重雙極型口瘡，3例視網(wǎng)膜血管炎及3例嚴(yán)重毛囊炎。一例患者采用ADA 40 mg每三周一次皮下注射，其余18例均為每?jī)芍芤淮?，平均治?5個(gè)月(3～49個(gè)月)后，17例BD患者臨床表現(xiàn)獲得明顯緩解，其中以眼部表現(xiàn)緩解最快。在一項(xiàng)124例難治性BD患者的多中心研究中，TNF拮抗劑治療BD癥狀緩解率達(dá)90.4%。其中伴隨嚴(yán)重或難治性眼部表現(xiàn)、皮膚黏膜表現(xiàn)、關(guān)節(jié)累及、胃腸道癥狀、中樞神經(jīng)系統(tǒng)累及及心血管癥狀的緩解率分別為96.3%,88%,70%,77.8%,92.3%及66.7%，且實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)單獨(dú)應(yīng)用TNF抑制劑與聯(lián)合免疫抑制劑治療疾病緩解率無(wú)顯著性差異[3]。

2 結(jié)節(jié)病

結(jié)節(jié)病(sarcoidosis)是一種慢性、系統(tǒng)性肉芽腫性疾病，其病因未明，主要特征是非干酪樣肉芽腫的形成，病變可累及全身，臨床以肺和胸廓淋巴結(jié)最常見(jiàn)。其他部位淋巴結(jié)、皮膚、眼睛也常有累及。系統(tǒng)性應(yīng)用糖皮質(zhì)激素仍是其主要治療手段，其他的治療包括甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺等。TNF抑制劑目前主要用于難治性結(jié)節(jié)病的治療。

為了研究IFX治療慢性皮膚結(jié)節(jié)病的療效，Baughman等[4]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)分析了17例患有慢性面部結(jié)節(jié)病患者經(jīng)IFX治療后的癥狀緩解情況。5例采用安慰劑治療，4例接受3 mg/kg IFX治療，8例接受5 mg/kg IFX治療。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)IFX治療24周后硬結(jié)明顯緩解(P=0.009)，而IFX治療12周和24周時(shí)脫屑均明顯緩解(P=0.004)，但紅斑及病變范圍緩解情況兩組沒(méi)有明顯差異，并且兩組不同劑量IFX治療組所有癥狀緩解均未見(jiàn)明顯差異。

3 重癥藥疹

中毒性表皮壞死癥(toxic epidermal necrolysis, TEN), Stevens-Johnson綜合征及伴發(fā)嗜酸性粒細(xì)胞增多及系統(tǒng)癥狀的藥疹(drug eruption with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS)是臨床最嚴(yán)重的皮膚疾病之一，致死率高，多由藥物反應(yīng)引發(fā)，停止使用可能致病藥物、支持治療是最普遍的干預(yù)方式。目前治療手段包括靜脈注射糖皮質(zhì)激素、靜脈注射人血丙種免疫球蛋白、環(huán)磷酰胺、血漿置換等，但關(guān)于重癥藥疹的治療目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)方法。近期研究發(fā)現(xiàn)TNF-拮抗劑可運(yùn)用于重癥藥疹的治療。

Kreft等[5]報(bào)道了IFX成功治療一例每天服用依托昔布60 mg三周后導(dǎo)致的TEN患者。該患者使用IFX5 mg/kg，聯(lián)合美羅培南、利奈唑胺、頭孢他啶預(yù)防感染，用無(wú)菌無(wú)膠石蠟紗布繃帶適當(dāng)局部皮膚護(hù)理?；颊咴谥委?周內(nèi)皮膚創(chuàng)面出現(xiàn)了再上皮化。10例水皰、糜爛面積超過(guò)體表面積30%的TEN患者被納入Paradisi的研究，所有患者在入院6小時(shí)內(nèi)皮下注射50 mg ENT及支持治療。在平均8.5天(范圍7～20天)后所有患者的皮膚創(chuàng)面均獲得了完全再上皮化，且治療過(guò)程中未發(fā)生不良反應(yīng)[6]。Leman等[7]報(bào)道1例雙相障礙患者服用碳酸鋰后出現(xiàn)DRESS，用重組人腫瘤壞死因子受體IgG融合蛋白首劑50 mg，之后25 mg每3周一次皮下注射治療2周后血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白、血轉(zhuǎn)氨酶降至正常。治療12天后，皮疹開(kāi)始消退。在經(jīng)過(guò)5次皮下注射重組人腫瘤壞死因子受體IgG融合蛋白聯(lián)合支持和對(duì)癥治療后，該患者完全恢復(fù)。17例藥物引起的Stevens-Johnson綜合征患者在排除結(jié)核、肝炎、腫瘤等疾病后應(yīng)用益賽普治療4～5周后完全恢復(fù)，外周血TNF-α在治療三周內(nèi)基本降至正常范圍[8]。

4 壞疽性膿皮病

6例經(jīng)傳統(tǒng)免疫抑制劑治療無(wú)效的壞疽性膿皮病(pyoderma gangraenosum, PG)患者納入研究，分別在第0周、第2周、第6周注射IFX 5 mg/kg，之后每?jī)稍伦⑸湟淮沃钡狡p消退。結(jié)果在平均注射IFX 8.2次(范圍4～15次)治療10.7個(gè)月(范圍3～24月)后，所有患者的潰瘍均獲得了完全緩解，其中5例患者停用IFX后未用其他藥物治療，隨訪(fǎng)1.2年未復(fù)發(fā)[9]。Hinterberger等[10]報(bào)道了一例系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)療法治療后無(wú)效的PG患者，在ADA治療64周后癥狀完全消失。

在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，在第0周13例患者接受IFX 5mg/kg治療，17例接受安慰劑處理。在第二周，IFX治療組癥狀緩解率為46%(6/13)，對(duì)照組癥狀緩解率為6%(1/17)，且兩者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.025)。在第二周癥狀未緩解的患者接受公開(kāi)IFX治療。29例經(jīng)IFX治療PG患者在治療后第4、6周，有69%(20/29)癥狀緩解，其中21%(6/29)完全緩解。實(shí)驗(yàn)證明IFX對(duì)PG具有顯著療效[11]。

5 慢性蕁麻疹

對(duì)大劑量抗組胺藥物無(wú)反應(yīng)的慢性蕁麻疹是治療的一個(gè)難題。全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療有效但不能用以維持治療，免疫抑制劑如咪唑硫嘌呤、甲氨蝶呤、口服他克莫司、霉酚酸酯等治療慢性蕁麻疹僅有案例報(bào)道。有研究發(fā)現(xiàn)慢性蕁麻疹患者皮膚及血中TNF-α水平上調(diào)，理論上TNF-α抑制劑可以用于慢性蕁麻疹的治療[12]。

一項(xiàng)近期實(shí)驗(yàn)研究了應(yīng)用ADA治療9例四倍允許劑量抗組胺藥治療無(wú)效的慢性蕁麻疹患者的療效。ADA以首劑80 mg，之后每周40 mg皮下注射的方法，連續(xù)運(yùn)用16周。療效以視覺(jué)模擬評(píng)分(visual analogue score, VAS)、蕁麻疹活動(dòng)評(píng)分(urticaria activity score, UAS)、皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)(dermatology life quality index, DLQI)評(píng)估。結(jié)果發(fā)現(xiàn)16周后，3例患者獲得完全緩解，4例部分緩解，2例治療無(wú)效[13]。Sand等[14]發(fā)現(xiàn)TNF-α抑制劑能夠有效治療大劑量抗組胺藥或免疫抑制劑不敏感的慢性蕁麻疹患者，且安全性較高。實(shí)驗(yàn)以ADA 40 mg每?jī)芍芑駿NT 50 mg每周皮下注射一次治療20例慢性蕁麻疹患者。第一個(gè)月及每三個(gè)月進(jìn)行一次隨訪(fǎng)評(píng)估直到不良反應(yīng)的發(fā)生或治療失敗。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)20例患者中有12例完全緩解，3例部分緩解，5例治療無(wú)效。

6 其他

TNF拮抗劑治療難治性SAPHO綜合征[15]、復(fù)發(fā)性多形紅斑[16]、化膿性汗腺炎[17]有一定療效，但多為案例報(bào)道，缺乏系統(tǒng)研究。此外，研究發(fā)現(xiàn)阻斷TNF-α能夠有效阻斷進(jìn)展期白癜風(fēng)的發(fā)展并有一定的復(fù)色作用，但在應(yīng)用TNF拮抗劑治療其他自身免疫病時(shí)常引起新發(fā)白癜風(fēng)，因此，TNF拮抗劑能否用于白癜風(fēng)的臨床治療仍有待進(jìn)一步的研究[18]。

7 安全性

TNF拮抗劑常見(jiàn)的不良反應(yīng)為系統(tǒng)器官分類(lèi)(system organ class, SOC)中的全身性疾病及給藥部位反應(yīng)(n=245;24.7%)、皮膚及皮下組織疾病(n=130;13.1%)、感染及侵染類(lèi)疾病(n=127;12.8%)。這三種SOCs占了所有生物制劑不良反應(yīng)的一半(n=502;50.6%)[19]。在所有不良反應(yīng)中報(bào)道最多的是注射部位反應(yīng)(n=45;4.5%)、呼吸困難(n=35;3.5%)、紅斑(n=25;2.5%)、超敏性(n=24;2.4%)、藥物無(wú)效(n=18;1.8%)[19]。

葡萄牙藥物警戒系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)2009-2011年收錄了741例生物制劑致不良反應(yīng)事件，其中157例為ADA所致，132例與ENT有關(guān)，452例與IFX有關(guān)。Mendas等對(duì)這些數(shù)據(jù)整理分析后發(fā)現(xiàn)ADA、ETN、IFX不成比例地與感染及侵染類(lèi)疾病、良惡性腫瘤(含囊腫和息肉)有關(guān)。ENT相比ADA、IFX更易發(fā)生全身性疾病及給藥部位反應(yīng)，全身性疾病主要表現(xiàn)為體溫升高、乏力、疲勞、水腫等，給藥部位反應(yīng)主要表現(xiàn)為發(fā)紅、發(fā)癢、瘀點(diǎn)瘀斑、疼痛、腫脹和/或注射部位的激惹。IFX發(fā)生免疫系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)、胸部及縱隔疾病、各類(lèi)檢查比例更高，ADA則為感染及侵染類(lèi)疾病、良惡性腫瘤(含囊腫和息肉)更常見(jiàn)[20]。

腫瘤壞死因子拮抗劑引起的皮膚不良反應(yīng)也較常見(jiàn)。Kerbleski等[21]發(fā)現(xiàn)，皮膚不良反應(yīng)包括注射部位反應(yīng)、皮膚感染、過(guò)敏性皮疹、銀屑病、非黑素瘤皮膚癌、及少有報(bào)道的狼瘡樣綜合征、多形紅斑、steven’s johnson綜合征、中毒性表皮壞死及血管炎等。這些皮膚不良反應(yīng)通常較輕微很少影響基礎(chǔ)疾病的治療?？傮w來(lái)說(shuō)，應(yīng)用腫瘤壞死因子拮抗劑治療的安全性較高。

8 結(jié)語(yǔ)

目前，TNF拮抗劑在皮膚科的應(yīng)用很廣泛，除銀屑病外，可用于某些難治性皮膚疾病及傳統(tǒng)治療不能耐受或出現(xiàn)嚴(yán)重副作用的患者。非指征外應(yīng)用TNF拮抗劑多為案例報(bào)道和小樣本觀察，能否廣泛應(yīng)用于非銀屑病的其他疾病治療有待進(jìn)一步大樣本的臨床研究。