田琴 滕堯樹 李勇

鼻黏膜慢性炎癥性疾病是由炎癥細(xì)胞(如嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等)及多種細(xì)胞因子共同參與，以鼻黏膜炎癥反應(yīng)、黏液高分泌及組織重塑等為主要病理特征的慢性炎癥性疾病，包括慢性鼻竇炎(chronic sinusitis，CRS)、鼻息肉(nasal polyps，NP)和變應(yīng)性鼻炎(allergic rhinitis，AR)等。然而，這類疾病的病因及發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，迄今尚未完全清楚。目前認(rèn)為氧化應(yīng)激(oxidative stress)是鼻黏膜慢性炎癥性疾病發(fā)病機(jī)制中的重要環(huán)節(jié)。超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)作為最重要的抗氧化酶，能催化超氧化物分解為氧氣(O2)和過氧化氫(H2O2)，對抗氧化應(yīng)激，清除自由基(free radical)，在鼻黏膜慢性炎癥性疾病中起到重要的抗炎作用。

1 SOD概述及抗炎機(jī)制

SOD由蛋白質(zhì)和金屬離子構(gòu)成，是拮抗活性氧(reactive oxygen species，ROS)和超氧陰離子自由基最重要的抗氧化酶，能有效催化超氧陰離子(O2-)分解，廣泛存在于原核細(xì)胞與真核細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)、線粒體和葉綠體中。1938年，Mann等[1]從牛紅細(xì)胞中分離提取出一種名為血銅蛋白的物質(zhì)，隨后McCord[2]發(fā)現(xiàn)此蛋白能使O2-發(fā)生歧化反應(yīng)后轉(zhuǎn)化為O2和H2O2，因而將其命名為SOD。在哺乳動物組織中存在3種SOD，每一種都有其特定的亞細(xì)胞定位和不同的組織分布:①銅鋅SOD(Cu/Zn-SOD，SOD1)：主要分布于細(xì)胞質(zhì)和線粒體內(nèi)膜空間中，是一種同型二聚體胞質(zhì)Cu/Zn酶，分子量約為32 kD，由2個蛋白質(zhì)亞基組成，每個亞基均含有催化活性的銅原子和鋅原子[3]；②錳SOD(Mn-SOD，SOD2)與Cu/Zn-SOD不同，為23 kD的同質(zhì)四聚體酶，由4個蛋白質(zhì)亞基組成，位于線粒體基質(zhì)和內(nèi)膜，以Mn原子作為輔助因子[3]；③細(xì)胞外SOD(EC-SOD，SOD3)，以含銅和鋅的四聚體糖蛋白形式存在于細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)，分子量是135 kD，與肝素具有高親和力[3]，可防止基質(zhì)成分的氧化降解，調(diào)節(jié)超氧化物自由基的水平[4]。

細(xì)胞產(chǎn)生的ROS包括O2-、羥自由基(OH·)、氫氧根離子(OH-)和H2O2等[5]。這些ROS的水平通常由抗氧化防御系統(tǒng)調(diào)控，如酶抗氧化劑SOD、過氧化氫酶(catalase，CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)等。在生理狀態(tài)下，ROS產(chǎn)物與機(jī)體的抗氧化防御系統(tǒng)保持平衡;但當(dāng)ROS產(chǎn)生過多和(或)抗氧化清除系統(tǒng)抑制時，即氧化/抗氧化失衡或氧化應(yīng)激時，就可促使ROS積累，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化、DNA鏈斷裂和蛋白質(zhì)損傷等，并誘導(dǎo)一些促炎細(xì)胞因子的基因表達(dá)，造成細(xì)胞功能紊亂、組織損傷和炎癥反應(yīng)[6]，進(jìn)而參與包括心血管疾病、糖尿病等在內(nèi)的諸多疾病的發(fā)病[5]。氧化應(yīng)激可以激活多種轉(zhuǎn)錄因子，包括核因子-κB(nuclear factor κB，NF-κB)、激活蛋白-1(activator protein-1, AP-1)、缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α)、Wnt/β-catenin和轉(zhuǎn)錄因子核因子-E2相關(guān)因子(Nrf2)等，這些轉(zhuǎn)錄因子在氧化應(yīng)激引起的炎癥信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中發(fā)揮重要作用[5]。其中，Nrf2-Keap1-ARE是機(jī)體抗氧化應(yīng)激炎癥系統(tǒng)中重要的信號通路[7]。

SOD能催化超氧化物自由基分解，清除氧自由基，防止脂質(zhì)過氧化，抑制炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生及氧化應(yīng)激引起的炎癥反應(yīng)[6]。Shuvaev等[8]研究報道，SOD與抗體(Ab/SOD)結(jié)合，能抑制脂多糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)Toll樣受體(Toll-like receptor，TLR)信號通路，從而抑制細(xì)胞內(nèi)NF-κB活化，并顯著降低血管細(xì)胞黏附分子(vascular cell adhesion molecule, VCAM)mRNA表達(dá)水平,從而抑制炎癥的發(fā)生、發(fā)展。在后肢缺血性損傷大鼠模型中，發(fā)現(xiàn)SOD3能通過激活抗凋亡信號，參與細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2(ERK1/2)、蛋白激酶B(AKT)的平行激活，使2種信號通路的共同下游因子FoxO3a磷酸化并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)中，從而減少細(xì)胞凋亡和缺血性損傷[9]。SOD還能通過激活絲裂原(mitogen)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和增加細(xì)胞增殖來促進(jìn)組織損傷后的修復(fù)，同時，SOD3過表達(dá)促使腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素6(interleukin-6，IL-6)、MIP2、MCP-1細(xì)胞因子和VCAM、ICAM等黏附分子在受損組織中的表達(dá)顯著減少，進(jìn)而減少炎癥細(xì)胞遷移，在缺血性損傷中發(fā)揮選擇性抗炎作用[9]。Hong等[10]通過糖尿病腎病小鼠模型發(fā)現(xiàn)，SOD能通過調(diào)控腎內(nèi)AMPK-PGC-1α-Nrf2和AMPK-FoxOs信號通路(激活A(yù)MPK和PGC-1α以及去磷酸化FoxOs)，改善高葡萄糖誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激、凋亡及炎癥反應(yīng)。另有研究認(rèn)為，外源性SODs能夠促進(jìn)局部免疫系統(tǒng)的激活，刺激保護(hù)性免疫應(yīng)答，并可能通過Nrf2/ARE信號通路的上調(diào)誘導(dǎo)內(nèi)源性抗氧化防御，從而發(fā)揮炎癥防御作用[11]。由此可見，SOD通過參與Toll樣信號通路、凋亡相關(guān)信號通路等多個非特異性炎癥信號通路，發(fā)揮抗氧化、抗炎及抗凋亡效應(yīng)。

2 SOD與氣道細(xì)胞

2.1 氣道上皮細(xì)胞 氣道上皮細(xì)胞是環(huán)境過敏原和毒素的第1道屏障，它不僅能釋放多種炎癥介質(zhì)(包括細(xì)胞因子和趨化因子)參與氣道炎癥反應(yīng)，還能執(zhí)行免疫功能，是一種重要的氣道炎癥和免疫調(diào)節(jié)者。研究表明，Cu/Zn-SOD在鼻黏膜假復(fù)層纖毛柱狀上皮細(xì)胞、腺上皮細(xì)胞和杯狀細(xì)胞中表達(dá)，是鼻黏膜局部免疫防御系統(tǒng)的重要成分。當(dāng)病原體侵襲鼻黏膜引起炎癥反應(yīng)時，鼻黏膜假復(fù)層纖毛柱狀上皮細(xì)胞、腺上皮細(xì)胞和杯狀細(xì)胞明顯反應(yīng)性增生，并分泌Cu/Zn-SOD等抗炎物質(zhì)發(fā)揮炎癥防御作用[12]。另有研究[13]報道，人支氣管上皮細(xì)胞暴露于柴油機(jī)尾氣微粒物(diesel exhaust particles，DEP)后，抗氧化反應(yīng)基因SOD1 mRNA和SOD2 mRNA表達(dá)顯著減少,SOD1和SOD2的抗氧化防御功能也有明顯缺失。此外，人體中EC-SOD mRNA在氣道上皮細(xì)胞中含量豐富，且表達(dá)于下呼吸道上皮細(xì)胞，表明其可能在下呼吸道炎癥性疾病中起著重要作用[14]。

2.2 嗜酸性粒細(xì)胞 嗜酸性粒細(xì)胞能釋放促炎性介質(zhì)和細(xì)胞毒性介質(zhì)，包括細(xì)胞因子(IL-3、IL-5、IL-13)、主要堿性蛋白(major basic protein，MBP)、嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白(ECP)、嗜酸性粒細(xì)胞過氧化物酶(eosinophil peroxide，EPO)等，引起鼻黏膜損傷?；罨氖人嵝粤＜?xì)胞還可通過膜相關(guān)的NADPH-依賴復(fù)合體產(chǎn)生O2-，經(jīng)由巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)胞中的NF-κB和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)級聯(lián)途徑參與氣道炎癥[15]。此外，EPO在氧化應(yīng)激過程中大量產(chǎn)生，能通過H2O2催化鹵化物氧化形成次鹵酸，參與炎癥反應(yīng)，對宿主防御感染具有重要作用[16]。Ono等[16]研究發(fā)現(xiàn)，嗜酸性粒細(xì)胞浸潤到鼻竇黏膜下，在鼻息肉的發(fā)病機(jī)制中，特別是在惡化時發(fā)揮了潛在的作用。在有嗜酸性粒細(xì)胞浸潤的鼻息肉中，Cu/Zn-SOD的表達(dá)與對照組相比降低,且嗜酸性粒細(xì)胞性CRS中Mn-SOD的表達(dá)也降低。

2.3 中性粒細(xì)胞 中性粒細(xì)胞能釋放抗菌物質(zhì)，具有抗菌、吞噬作用，并產(chǎn)生趨化因子和細(xì)胞因子，參與炎癥反應(yīng)及免疫應(yīng)答，是炎癥和感染的第1道防線。Iversen等[4]研究證明，循環(huán)中性粒細(xì)胞分泌囊內(nèi)包含了EC-SOD，且EC-SOD在中性粒細(xì)胞被激活后分泌到細(xì)胞外空間。通過對野生型和EC-SOD小鼠中性粒細(xì)胞的功能進(jìn)行評估發(fā)現(xiàn)，EC-SOD釋放顯著降低了細(xì)胞外空間超氧化物的水平。這表明，被激活的中性粒細(xì)胞釋放的EC-SOD影響了細(xì)胞外空間的氧化還原，并可能在細(xì)胞外空間拮抗活性氧。此外，在具有不同水平EC-SOD活性的同基因小鼠中，EC-SOD減少了單核細(xì)胞基因的清除，同時增加了肝臟中性粒細(xì)胞的募集，且EC-SOD表達(dá)于小鼠肝臟中的中性粒細(xì)胞減少了細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞表面的髓過氧化物酶(MPO)，降低了殺死吞噬細(xì)胞的單核細(xì)胞基因的能力，并減少了氧化爆發(fā)，顯示了SOD在保護(hù)組織免受氧化損傷中的重要性[17]。

2.4 巨噬細(xì)胞 巨噬細(xì)胞來源于單核細(xì)胞，能分泌多種促炎性細(xì)胞因子(如TNF-α、IL-1、IL-8等)和毒性介質(zhì)，參與氣道炎癥反應(yīng)，引起鼻黏膜嚴(yán)重?fù)p傷，在宿主防御感染和鼻黏膜慢性炎癥性疾病的病理生理過程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。巨噬細(xì)胞還能吞噬、清除凋亡細(xì)胞，防止發(fā)生全身性炎癥。姚三巧等[18]研究發(fā)現(xiàn)，SOD復(fù)合酶在塵肺患者肺泡巨噬細(xì)胞(alveolar macrophage，AM)中可下調(diào)Fas/FasL信號系統(tǒng)的Fas、FasL，同時抑制caspase-8、caspase-3的表達(dá)，尤其是caspase-3的蛋白表達(dá)水平，抑制AM的凋亡。研究表明，EC-SOD由靜止的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，并通過ECM-結(jié)合區(qū)域與細(xì)胞表面相關(guān)聯(lián)。EC-SOD可能參與樹突狀細(xì)胞的成熟，通過調(diào)節(jié)黏附分子和細(xì)胞因子的表達(dá)控制炎癥細(xì)胞的遷移，在激活的巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)中起著動態(tài)作用[19]。He等[20]證明Cu/Zn-SOD (SOD1)在石棉肺患者的AM中增加，并導(dǎo)致線粒體H2O2的產(chǎn)生增加，促進(jìn)了巨噬細(xì)胞向M2型極化，加快肺纖維化的發(fā)展。

3 SOD在鼻黏膜慢性炎癥性疾病中的研究

3.1 SOD與AR AR是由IgE介導(dǎo)的I型變態(tài)反應(yīng)，由嗜酸性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、輔助T細(xì)胞2型(Th2細(xì)胞)、T調(diào)節(jié)細(xì)胞(Treg細(xì)胞)和肥大細(xì)胞等共同參與的鼻黏膜炎癥性疾病。目前，國內(nèi)外關(guān)于氧化應(yīng)激及SOD在AR中的作用及其機(jī)制的研究較少。矯健等[21]在檢測AR患者外周血血清中氧化應(yīng)激標(biāo)志物的研究中發(fā)現(xiàn)，一氧化氮(NO)、一氧化氮合酶(iNOS)、丙二醛(malondialdehyde，MDA)及SOD與健康對照組相比，都有不同程度的改變，其中SOD活性有升高趨勢，這提示AR患者體內(nèi)氧化應(yīng)激狀態(tài)存在一定程度的改變。而國外有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，AR患者紅細(xì)胞中Cu/Zn-SOD活性明顯降低[22]。以上研究表明，氧化應(yīng)激可能在AR的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用，但氧化應(yīng)激及SOD在AR中的作用及其機(jī)制還有待于進(jìn)一步研究。

支氣管哮喘(asthma)與AR同屬氣道黏膜變態(tài)反應(yīng)性疾病。Chang等[23]研究發(fā)現(xiàn)，在過敏性哮喘小鼠模型中，抗氧化劑可以通過減少嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤，抑制VCAM-1表達(dá)，顯著降低卵清蛋白誘導(dǎo)的氣道炎癥嚴(yán)重程度，降低支氣管高反應(yīng)性。在支氣管哮喘患者的氧化應(yīng)激狀態(tài)研究中，過敏性哮喘組患者的Cu/Zn-SOD活性比健康對照組明顯降低，而SOD活性降低是氧化應(yīng)激增加的結(jié)果[24]，因此，SOD可能作為哮喘氧化應(yīng)激狀態(tài)的敏感標(biāo)記。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，哮喘患者血液樣本的Cu/Zn-SOD活性受損，從哮喘患者的紅細(xì)胞或氣道上皮細(xì)胞中提取的Cu/Zn-SOD對氧化失活的敏感度較高，由此推測，哮喘SOD活性的喪失是由于對氧化失活的敏感度較高，SOD活性的喪失是哮喘的一個重要生化特征[25]。

3.2 SOD與NP NP是一種常見的鼻黏膜慢性炎癥性疾病，是鼻竇慢性炎癥的最終表現(xiàn)，以組織水腫和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤為特征，其病理生理學(xué)機(jī)制非常復(fù)雜，其中，自由基損傷和氧化應(yīng)激與NP的發(fā)病關(guān)系密切[26]。有研究[27]顯示，NP的組織病理學(xué)異常，如上皮損傷、水腫和炎癥都與炎癥細(xì)胞的浸潤密切相關(guān)。氣道炎癥細(xì)胞在吞噬過程中產(chǎn)生自由基，自由基通過脂質(zhì)過氧化、蛋白質(zhì)和DNA的損傷導(dǎo)致各種形式的細(xì)胞損傷[28]。其中，MDA是自由基介導(dǎo)脂質(zhì)過氧化的重要代謝產(chǎn)物，是檢測脂質(zhì)過氧化嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)。有研究[26]報道，與對照組相比，NP患者組織中MDA的含量明顯增高，而SOD和NO表達(dá)水平明顯降低。這表明氧化應(yīng)激與鼻息肉病的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，抗氧化劑在自由基介導(dǎo)的組織損傷中具有預(yù)防作用。Ono等[16]發(fā)現(xiàn)，嗜酸性粒細(xì)胞性和非嗜酸性粒細(xì)胞性CRS伴NP的鼻黏膜上皮細(xì)胞中SOD活性明顯降低；與非嗜酸性粒細(xì)胞性組相比，嗜酸性粒細(xì)胞組中Cu/Zn-SOD和Mn-SOD的免疫活性明顯降低；與正常對照組相比，嗜酸性粒細(xì)胞組的Cu/Zn-SOD mRNA表達(dá)水平顯著降低；而嗜酸性粒細(xì)胞組的Mn-SOD mRNA表達(dá)水平與非嗜酸性粒細(xì)胞和對照組相比明顯下降。3組中EC-SOD的免疫活性和mRNA表達(dá)均無顯著差異。上皮損傷程度和疾病嚴(yán)重程度與Cu/Zn-SOD及Mn-SOD的免疫活性呈負(fù)相關(guān)。這表明，SOD活性降低和SOD信號下調(diào)與嗜酸性粒細(xì)胞的募集及CRS伴NP (CRSwNP)的上皮細(xì)胞損傷有關(guān)，SOD活性的降低可能會影響CRSwNP的嚴(yán)重程度，由嗜酸性粒細(xì)胞募集介導(dǎo)的氧化和SOD抗氧化防御系統(tǒng)之間的失衡在CRSwNP的形成和惡化中發(fā)揮重要作用。Lawrence等[6]研究證明，在CRSwNP患者中，SOD能顯著減少鼻黏膜上皮細(xì)胞鏈格孢屬暴露后IL-6和IL-8的產(chǎn)生及曲霉暴露后IL-8的產(chǎn)生。這表明，SOD治療能減輕CRSwNP患者鼻黏膜上皮細(xì)胞對真菌抗原暴露的炎癥反應(yīng)，這為CRS或其他變應(yīng)性氣道疾病患者提供新的治療或預(yù)防方法。

為評價NP患者的氧化DNA損傷及抗氧化狀態(tài)，Mrowicka等[28]測定了紅細(xì)胞SOD、CAT等抗氧化酶的活性及血漿NO濃度，發(fā)現(xiàn)NP組比對照組SOD活性無明顯降低，而NO濃度顯著增加，血液淋巴細(xì)胞氧化DNA損傷程度明顯高于對照組。因此，DNA損傷程度的升高可能與活性氧和氮素的過量生產(chǎn)和(或)抗氧化保護(hù)的減少有關(guān)。

4 SOD在臨床治療中的應(yīng)用

SOD活性在鼻黏膜慢性炎癥性疾病中降低，并在減少氧化應(yīng)激中起關(guān)鍵作用，因此，通過外源性SOD消除ROS可能是預(yù)防多種疾病的有效策略。Carillon等[11]研究觀察到SOD在抗輻射、腫瘤、細(xì)胞凋亡和神經(jīng)退行性變等方面有保護(hù)性作用，已顯示出治療潛力。此外，SOD在炎癥性疾病中的許多積極作用尤其是抗炎特性已經(jīng)被證實。臨床研究發(fā)現(xiàn)，在免疫原性葡萄膜炎的兔模型體內(nèi)，SOD1納米酶和天然SOD1能緩解眼部炎性疾病的氧化應(yīng)激，減輕眼部炎癥反應(yīng)，因此，含SOD1的納米酶是治療眼部炎癥性疾病的潛在有效藥物[29]。Lee等[30]研究報道，在由卵清蛋白誘導(dǎo)的變應(yīng)性結(jié)膜炎小鼠模型中，經(jīng)SOD3治療的小鼠與對照組相比，卵清蛋白-特異性IgE、IgG1/G2a及嗜酸性粒細(xì)胞浸潤均顯著減少，樹突狀細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞數(shù)量減少，這表明，SOD3可能在調(diào)節(jié)Th2細(xì)胞適應(yīng)性免疫應(yīng)答和減輕變應(yīng)性結(jié)膜炎的炎癥反應(yīng)過程中發(fā)揮重要作用。

5 展望

SOD是生物體內(nèi)的天然抗氧化劑，能夠催化超氧化物轉(zhuǎn)化為O2和H2O2，清除炎癥中產(chǎn)生的氧自由基，保護(hù)細(xì)胞、組織免受氧化損傷，有效抵抗氧自由基對機(jī)體的傷害。雖然SOD在鼻黏膜慢性炎癥性疾病中的作用日趨顯著，但各種亞型的SOD在鼻黏膜炎癥性疾病中的作用機(jī)制還有待于進(jìn)一步闡明，外源性SOD對機(jī)體的保護(hù)作用仍需進(jìn)一步探索。因此，深入探討SOD的作用及其機(jī)制將為鼻黏膜慢性炎癥性疾病的診治和預(yù)防提供新的思路，其臨床應(yīng)用前景也將更加廣闊。

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