中藥溻漬療法治療糖尿病足潰瘍研究進(jìn)展

陳 鑫，劉 政，郭道成

糖尿病足潰瘍（diabetic foot ulcer，DFU）是糖尿病嚴(yán)重并發(fā)癥之一，嚴(yán)重危害人類健康。研究顯示，DFU全球發(fā)病率為6.3%，中國(guó)發(fā)病率為4.1%[1]。在歐美國(guó)家中，DFU患者1年內(nèi)截肢率為7.1%[2]，糖尿病足新發(fā)潰瘍1年內(nèi)的死亡率為5.0%，5年內(nèi)的死亡率為42.2%[3]。中國(guó)DFU患者的截肢率高達(dá)19.03%[4]。Dietrich等[5]研究顯示，DFU患者截肢后，5年死亡率約為39%～68%，預(yù)期壽命與進(jìn)展期癌癥和晚期充血性心力衰竭相當(dāng)。如何促進(jìn)潰瘍愈合、保全肢體，是臨床DFU創(chuàng)面處理的難點(diǎn)。中藥溻漬療法是通過(guò)藥液濕敷、淋洗、浸泡患處局部，達(dá)到治療作用的一種中醫(yī)外治療法，是治療DFU的有效方法，并得到中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)外科分會(huì)制定的DFU中醫(yī)循證臨床實(shí)踐指南的推薦[6]?，F(xiàn)將近三年研究進(jìn)展綜述如下。

1 分期辨證論治

1.1 活血化瘀法 血脈瘀阻是糖尿病足的基本病機(jī)，故活血化瘀為其基本治則。多數(shù)學(xué)者根據(jù)患足局部的寒熱虛實(shí)，酌情加用益氣、清熱、祛濕、溫經(jīng)等品，取得滿意療效。對(duì)于Wagner 1～3級(jí)的患者，馬正[7]選用自擬方（紅花10 g，川芎10 g，金銀花10 g，白芷10 g，白礬10 g）煎劑濕敷創(chuàng)面，以活血清熱祛濕。治療4周后，自擬方組創(chuàng)面愈合率83.3%，康復(fù)新液對(duì)照組創(chuàng)面愈合率53.3%。邵鑫等[8]擇用協(xié)定方（透骨草25 g，伸筋草25 g，丹參15 g，桂枝12 g，當(dāng)歸12 g，紅花10 g，黃芪15 g，大黃10 g，黃柏10 g，冰片1.5 g等）濕敷創(chuàng)面，以活血通絡(luò)溫經(jīng)。治療8周后，濕敷組總有效率93.10%，西醫(yī)常規(guī)換藥組總有效率78.57%。對(duì)于慢性DFU患者，李曉慶等[9]應(yīng)用脈絡(luò)舒通顆粒（生黃芪20 g，雞血藤20 g，桑枝20 g，丹參15 g，川牛膝15 g，桂枝10 g，路路通10 g，地龍20 g，生地20 g，桑寄生15 g，石斛15 g）外洗，以益氣活血、溫通經(jīng)絡(luò)促進(jìn)創(chuàng)面愈合。治療28 d后，治療組創(chuàng)面愈合率78%，對(duì)照組創(chuàng)面愈合率55%。

1.2 清熱解毒燥濕法 DFU急性感染時(shí)，創(chuàng)面炎癥反應(yīng)嚴(yán)重，表現(xiàn)為創(chuàng)面紅腫熱痛、膿腐滲液較多，部分學(xué)者以“濕”、“熱”、“毒”邪為患辨證，治以清熱解毒燥濕為主。丁毅等[10]認(rèn)為，其屬濕毒蘊(yùn)阻證，應(yīng)用中藥溻漬Ⅰ號(hào)方（敗醬草30 g，馬齒莧30 g，蒲公英30 g，黃柏30 g，苦參30 g，赤芍30 g，甘草15 g）外洗2周后，溻漬組在滲出減少率（74%vs 52%）、脫腐率（91% vs 64%）等方面改善均優(yōu)于常規(guī)換藥組。郭峰等[11]應(yīng)用消渴洗劑（苦參30 g，蛇床子30 g，白芷30 g，白及30 g，大黃30 g，地膚子30 g，石菖蒲20 g）治療DFU患者30例，治療組總有效率90%，給予過(guò)氧化氫溶液、高錳酸鉀溶液沖洗的對(duì)照組總有效率50%。

1.3 溫通法 DFU破潰初期或后期，肉芽及上皮組織無(wú)生長(zhǎng)或生長(zhǎng)緩慢，表現(xiàn)為患足發(fā)涼、怕冷、創(chuàng)面淡白、分泌物清稀淋漓時(shí)，一些學(xué)者應(yīng)用溫通法，以促進(jìn)創(chuàng)面愈合。丁毅等[10]以陽(yáng)虛血瘀證論治，應(yīng)用中藥溻漬Ⅱ號(hào)方（當(dāng)歸30 g，蘇木30 g，伸筋草30 g，桂枝30 g，紅花15 g，肉桂10 g，紫草30 g）溻漬治療DFU，結(jié)果顯示，溻漬組在創(chuàng)面面積縮小率（32% vs 30%）、新鮮肉芽占有率（75%vs 67%）等方面改善均優(yōu)于常規(guī)換藥組。

中藥溻漬方劑多以活血化瘀藥為組方基礎(chǔ)，急性感染期創(chuàng)面紅腫熱痛、滲液較多，多從“濕”、“熱”等邪氣盛論治，組方中加入清熱涼血、解毒燥濕之品。慢性創(chuàng)面肉芽淡白或無(wú)肉芽，上皮爬行緩慢，多從“氣虛”、“陽(yáng)虛”、“血虛”等正氣虛論治，組方中加入益氣溫陽(yáng)、補(bǔ)血通絡(luò)之品。

2 中西醫(yī)結(jié)合治療

2.1 負(fù)壓封閉引流術(shù)（vacuum sealing drainage，VSD）VSD是近20年來(lái)逐漸發(fā)展用以治療急慢性創(chuàng)面的一種方法，適用于DFU感染已經(jīng)控制，無(wú)肉芽組織生長(zhǎng)的創(chuàng)面。VSD可通過(guò)影響生長(zhǎng)因子和炎性細(xì)胞因子、基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)等促進(jìn)DFU愈合[12]，療效可靠。負(fù)壓灌注技術(shù)是在傳統(tǒng)VSD基礎(chǔ)上，結(jié)合藥物滴注或沖洗，通過(guò)降低創(chuàng)面床生物負(fù)荷、增加肉芽組織形成而促進(jìn)創(chuàng)面愈合[13]。這項(xiàng)技術(shù)進(jìn)一步增加了DFU的愈合能力。吳景楓等[14]將枝黃止痛洗劑外洗用于實(shí)施VSD前的準(zhǔn)備階段，治療30例，結(jié)果顯示，較西醫(yī)常規(guī)抗感染、換藥治療為優(yōu)，顯著縮短了創(chuàng)面肉芽組織形成時(shí)間[（12.7±5.1） d vs （26.7±6.3） d，P＜0.05]和傷口愈合時(shí)間[（33.7±5.1） d vs （47.8±6.2） d，P＜0.05]。陳德清等[15]應(yīng)用VSD聯(lián)合清筋疽散沖洗治療DFU患者37例，與單純VSD治療對(duì)照。治療4周后，治療組創(chuàng)面肉芽組織覆蓋率[（30.8±6.3%） vs （19.7±7.5%）]、肉芽組織生長(zhǎng)厚度[（2.62±0.78） mm vs （1.53±0.65） mm]、細(xì)菌清除率[（57.1±8.2%） vs （44.6±9.8%）]、創(chuàng)面愈合率[（59.8±8.7%） vs （45.3±9.1%）]、引流液中類胰島素一號(hào)增長(zhǎng)因子[（15.2±4.2） μg/mL vs （6.5±1.6） μg/mL]、表皮生長(zhǎng)因子[（9.1±3.0） pg/mg vs （6.9±2.3） pg/mg]、一氧化氮 [（0.57±0.11 mmol/mg vs 0.32±0.08 mmol/mg]、腫瘤壞死因子α[（16.8±3.4） pg/mg vs （28.4±5.8） pg/mg]等的含量較對(duì)照組有顯著性差異。張宇等[16]應(yīng)用VSD聯(lián)合丹黃消炎液滴注引流治療感染性DFU患者24例，治療3周后在創(chuàng)面面積[（1.93±0.97）cm2vs （3.22±1.24） cm2]、VAS評(píng)分[（2.97±1.02）分 vs （4.27±1.14）分]等方面改善優(yōu)于單純VSD治療。

2.2 高壓氧療法 Boerema[17]最初發(fā)現(xiàn)，高壓氧療法對(duì)壞死性感染和缺血性潰瘍的治療作用。近年來(lái)的研究揭示，高壓氧治療通過(guò)促進(jìn)血管新生和細(xì)胞外基質(zhì)形成、降低炎癥反應(yīng)來(lái)加速創(chuàng)面愈合[18]，并可以降低DFU的截肢風(fēng)險(xiǎn)[19]。王麗等[20]對(duì)Wagner 1～4級(jí)的DFU患者應(yīng)用中醫(yī)藥和高壓氧治療進(jìn)行了比較，觀察顯示，中藥熏洗方溻漬加四妙勇安湯內(nèi)服，在改善血液黏度、纖維蛋白原等指標(biāo)方面優(yōu)于高壓氧治療，且中藥溻漬加內(nèi)服聯(lián)合高壓氧的治療方案總有效率97.14%，療效顯著優(yōu)于中藥溻漬加內(nèi)服（88.57%）或者高壓氧治療（75.71%）的治療方案。

3 機(jī)制研究

目前已公認(rèn)，炎癥反應(yīng)、組織缺氧、細(xì)胞外基質(zhì)破壞、表觀遺傳基礎(chǔ)等是影響DFU愈合的主要機(jī)制[21]。近年來(lái)，對(duì)中藥溻漬療法促進(jìn)DFU愈合機(jī)制的研究主要有以下方面。

3.1 抗炎、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子水平 糖尿病急慢性創(chuàng)面均表現(xiàn)出炎癥反應(yīng)，炎癥反應(yīng)可誘導(dǎo)創(chuàng)面有序修復(fù)，但過(guò)度的炎癥反應(yīng)則會(huì)加重組織損傷，導(dǎo)致糖尿病足創(chuàng)面持續(xù)不愈合。李曉慶等[9]發(fā)現(xiàn)，脈絡(luò)舒通顆粒外洗后創(chuàng)面肉芽組織中腫瘤壞死因子α水平[（92±21） ng/L vs （112±13） ng/L]、白細(xì)胞介素6水平[（96±20） ng/L vs （101±27 ）ng/L]降低較常規(guī)換藥更明顯，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF） 水 平 [（102.47±5.49） ng/mg vs（96.64±6.52） ng/mg]提高更顯著。陳丹丹等[22]亦觀察到，DFU患者應(yīng)用三黃冰濕敷創(chuàng)面14 d后，患者血清VEFG水平顯著提高，與對(duì)照組相比有顯著性差異[（130.20±44.38）ng/L vs （114.35±35.27） ng/L]。以上研究證實(shí)，中藥溻漬療法是通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞功能，降低炎癥因子水平、提高生長(zhǎng)因子水平，促進(jìn)DFU創(chuàng)面的愈合。

3.2 擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)和組織供氧 血管病變包括大中血管病變和微循環(huán)障礙。血管內(nèi)皮功能障礙，血管收縮，組織缺血缺氧，導(dǎo)致?lián)p傷難以修復(fù)。郝清智等[23-24]發(fā)現(xiàn)，解毒洗劑水煎溻漬患肢后，足背動(dòng)脈血流速度較單純常規(guī)換藥減慢[（49.03±7.97） cm/s vs （52.64±8.23） cm/s]，踝肱比明顯提高[（0.496±0.062） vs （0.448±0.092）]，溻漬10 min后潰瘍周圍皮膚血流灌注量較溻漬前明顯提高[（209.12±58.16） PU vs （167.70±50.13） PU]，治療組總有效率93.3%，對(duì)照組總有效率80.0%，提示中藥溻漬治療在擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)方面，優(yōu)于單純換藥治療。郭峰等[11]應(yīng)用中藥溻漬患足后，觀察到足背動(dòng)脈血流速度減低、血管舒張、血流量增加，且較西醫(yī)常規(guī)換藥改善明顯。朱錦匙[25]發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用枝黃止痛洗劑外洗后，患者血漿黏度、紅細(xì)胞壓積、血小板聚集率等血液流變學(xué)指標(biāo)改善優(yōu)于治療前，足背動(dòng)脈血流量[（2.38±0.64） mL/min vs （1.78±0.43）mL/min]、經(jīng)皮氧分壓[（33.7±1.9） mmHg vs （25.8±2.3）mmHg]增加程度優(yōu)于對(duì)照組。

3.3 維持細(xì)胞外基質(zhì)穩(wěn)定 細(xì)胞外基質(zhì)不僅為器官提供構(gòu)架組織，也為細(xì)胞的增殖、遷移、分化及細(xì)胞間相互作用提供功能性基質(zhì)。細(xì)胞外基質(zhì)的合成與降解有賴于基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）及其抑制物的調(diào)節(jié)。當(dāng)MMP含量升高，細(xì)胞外基質(zhì)降解加強(qiáng)，導(dǎo)致修復(fù)細(xì)胞的增殖、遷移和分化合成等功能異常。丁毅等[10]通過(guò)檢測(cè)治療后創(chuàng)面滲出液MMP的活性，發(fā)現(xiàn)溻漬組創(chuàng)面滲出液中MMPs-2活性[（0.50±0.18%） vs （3.52±1.64%）]、MMPs-9活性[（20.51±5.05%） vs （35.98±7.06%）]較對(duì)照組明顯下降。推測(cè)中藥溻漬通過(guò)降低創(chuàng)面炎癥反應(yīng)，抑制了MMP激活后對(duì)創(chuàng)面細(xì)胞外基質(zhì)沉積的破壞，從而促進(jìn)創(chuàng)面的愈合。

3.4 抗菌 細(xì)菌感染是影響DFU愈合的重要因素。楊靖波等[26]分析229例感染性DFU患者，指出重度感染者較輕中度感染者的潰瘍愈合率顯著降低，而截肢率顯著升高。邢伯威等[27]應(yīng)用丹黃消炎液濕敷治療DFU患者，14 d后創(chuàng)面混合菌、單一菌感染例數(shù)均少于采用復(fù)方黃柏液濕敷治療的對(duì)照組，創(chuàng)面細(xì)菌培養(yǎng)陰性的例數(shù)明顯多于對(duì)照組。郭峰等[11]臨床研究顯示，應(yīng)用消渴洗劑外洗患足后，白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降程度較過(guò)氧化氫溶液、高錳酸鉀溶液外洗改善更明顯。陳德清等[15]發(fā)現(xiàn)VSD聯(lián)合清筋疽散沖洗后細(xì)菌清除率較單純VSD治療顯著降低[（57.1±8.2%） vs（44.6±9.8%）]。張宇等[16]發(fā)現(xiàn)VSD聯(lián)合丹黃消炎液持續(xù)滴注治療DFU，3周后創(chuàng)面菌落計(jì)數(shù)顯著低于單純VSD治療[（1.07±0.34）×102vs （1.88±0.45）×102]。

4 結(jié)語(yǔ)

DFU發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，病情進(jìn)展快，截肢率高。采用內(nèi)科基礎(chǔ)治療結(jié)合外科創(chuàng)面處理等綜合方案已成為DFU的防治共識(shí)。中醫(yī)外治法治療DFU療效明顯，特色突出。正如《瘍科綱要》所載“創(chuàng)瘍?yōu)椴?，發(fā)見(jiàn)于外，外治藥尤為重要。凡輕淺之證，專恃外治，固可收全功；而危險(xiǎn)大瘍，尤必賴外治得宜，交互為用，此瘍醫(yī)之學(xué)”。目前中藥溻漬療法治療DFU仍存在以下問(wèn)題：（1）當(dāng)前研究多為小樣本量的單中心研究，今后需加強(qiáng)多中心、大樣本量、隨機(jī)對(duì)照的臨床研究，或進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。（2）操作流程需要進(jìn)一步細(xì)化、規(guī)范。中藥溻漬方劑組成百家爭(zhēng)鳴，各醫(yī)家藥物劑量各不相同，煎取藥液量亦不相同，導(dǎo)致濕敷患處的藥物濃度不同，保留藥物的時(shí)間也不相同，故療效存在差異。今后需進(jìn)一步形成標(biāo)準(zhǔn)的技術(shù)流程和操作規(guī)范。（3）深入探索中藥溻漬療法的作用機(jī)制。當(dāng)前研究多停留在組織、細(xì)胞水平，今后需對(duì)溻漬法促愈DFU的信號(hào)通路進(jìn)行深入探索，揭示分子、基因水平的作用機(jī)制。