IL-35在慢性乙型肝炎發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展

程文婧

(余杭區(qū)第五人民醫(yī)院 浙江 杭州 311100)

白介素35（IL-35）是新發(fā)現(xiàn)的異二聚體細(xì)胞因子，屬于IL-12細(xì)胞因子家族，是由IL-27β鏈EBV誘導(dǎo)的基因3（Ebi3）和IL-12α鏈p35亞基組成。IL-35組成性表達(dá)在CD4+CD25+Foxp3+（Treg）細(xì)胞上，通過(guò)抑制T細(xì)胞增殖從而發(fā)揮抗炎癥作用。最近有報(bào)道顯示，IL-35可能在慢性乙型肝炎病毒感染患者的外周血CD4+T細(xì)胞中檢測(cè)到，然而IL-35是否在慢性HBV感染中發(fā)揮作用尚不十分清楚[1]。在本研究中，我們著重探討了IL-35的特征及其與慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的關(guān)系。

1.IL-35的起源和特性

2007年，Ebi3-p35異二聚體在體外被重建純化并被認(rèn)為是一種細(xì)胞因子，這種細(xì)胞因子最終被白細(xì)胞介素命名國(guó)際免疫聯(lián)盟委員會(huì)和人類基因組命名委員會(huì)命名為IL-35[2]。有研究發(fā)現(xiàn)，IL-35作為一種抑制性細(xì)胞因子由Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞即Treg細(xì)胞分泌。除了Treg細(xì)胞，活化的樹(shù)突狀細(xì)胞，巨噬細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞和主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞也可以表達(dá)IL-35。隨著IL-35的表達(dá)被發(fā)現(xiàn)，其生物學(xué)功能也逐漸被闡明，并被認(rèn)為是IL-12家族中的一個(gè)重要的細(xì)胞因子。

2.IL-35的生物學(xué)功能

雖然IL-12家族的細(xì)胞因子、相應(yīng)的受體和下游信號(hào)成分有相似的結(jié)構(gòu)，但其生物學(xué)活性在一定程度上是完全不同的?，F(xiàn)一致認(rèn)為，IL-12和IL-23作為促炎癥和促刺激因子分別在Th1細(xì)胞和Th17細(xì)胞分化上起重要的作用。而新近發(fā)現(xiàn)的IL-35，嚴(yán)格的說(shuō)，是一種免疫抑制因子，可由Treg和Breg產(chǎn)生。用抑制性細(xì)胞因子IL-35處理人和小鼠的T細(xì)胞，可以產(chǎn)生一種新型的iTreg細(xì)胞，并且不同于TGF-β和IL-10誘導(dǎo)的iTreg細(xì)胞。IL-35誘導(dǎo)的Treg細(xì)胞被命名為iTr35細(xì)胞，可以通過(guò)IL-35發(fā)揮其免疫抑制功能，但不能通過(guò)抑制性細(xì)胞因子TGF-β和IL-10發(fā)揮其作用。

3.IL-35在HBV感染中的潛在作用

慢性HBV感染是肝纖維化、肝硬化甚至是肝細(xì)胞癌的主要原因。盡管在過(guò)去的幾十年中，在疫苗接種和抗病毒治療方面取得了重大進(jìn)展，但其仍成為了世界上主要的健康威脅和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。由于HBV是非細(xì)胞病變病毒，HBV相關(guān)的肝損傷和病毒控制都是由免疫介導(dǎo)的[3]。越來(lái)越多的證據(jù)表明，細(xì)胞因子介導(dǎo)的免疫應(yīng)答在決定慢性HBV感染的臨床癥狀中起著重要的作用。作為免疫抑制性細(xì)胞因子，與IL-35活性相關(guān)的主要抑制機(jī)制是其可以抑制T細(xì)胞的分化和效應(yīng)功能。研究發(fā)現(xiàn)，IL-35在許多疾病中如炎癥性腸病、動(dòng)脈粥樣硬化等都起著關(guān)鍵性的作用[4]。基于上述對(duì)其他免疫介導(dǎo)的疾病的研究，有充分的理由相信，IL-35可能在HBV感染及其相關(guān)肝病的免疫發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，特別是在免疫耐受期和持續(xù)性慢性HBV感染的發(fā)展中[5]。在病毒性肝炎和肝臟疾病領(lǐng)域里，Langhans等人的研究顯示，丙型肝炎病毒（HCV）的核心抗原在慢性丙型肝炎患者血清中可誘導(dǎo)產(chǎn)生相對(duì)高水平的HCV核心特異性Treg細(xì)胞。這些HCV核心特異性Treg細(xì)胞可通過(guò)產(chǎn)生IL-35和IL-10抑制效應(yīng)性T細(xì)胞，表明IL-35具有一個(gè)潛在的能力，即通過(guò)抑制病毒特異性T細(xì)胞應(yīng)答導(dǎo)致持續(xù)性慢性HCV感染[6]。

4.展望

IL-35，一種新發(fā)現(xiàn)的屬于IL-12家族的細(xì)胞因子，不僅可以誘導(dǎo)iTr35細(xì)胞和Breg細(xì)胞的產(chǎn)生，還可作為免疫抑制因子參與免疫介導(dǎo)的疾病如自身免疫性疾病和感染性疾病。關(guān)于IL-35在HBV感染中的作用的研究，特別是IL-35在慢性HBV感染的免疫發(fā)病機(jī)制中的作用仍然有限，未來(lái)仍需要更多的研究來(lái)進(jìn)一步充分闡明，IL-35與持續(xù)性HBV感染及其相關(guān)的肝臟惡化之間的關(guān)系。IL-35可能在HBV感染期間的免疫調(diào)節(jié)紊亂中起關(guān)鍵作用。隨著對(duì)IL-35及其免疫抑制機(jī)制的進(jìn)一步了解，可以設(shè)計(jì)有針對(duì)性的免疫療法和抗病毒方法來(lái)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)以控制持續(xù)性慢性HBV感染或肝臟疾病的惡化。