大腸腺瘤癌變的研究進(jìn)展

李靜波

（上海市嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院病理科 上海 201800）

大腸癌是常見(jiàn)的惡性腫瘤，其發(fā)病率僅位于肺癌和乳腺癌之后，居第3位[1，2]。近年來(lái)在世界多數(shù)國(guó)家的發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢(shì)[1]。由于經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，肉類食物比例大幅增加，我國(guó)大腸癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[2]。2006年國(guó)家衛(wèi)生部的數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)大腸癌死亡率已位居惡性腫瘤第五位，其發(fā)病率在40歲開(kāi)始上升至60～75歲時(shí)達(dá)到高峰[2]。因此，對(duì)大腸癌癌前病變的發(fā)現(xiàn)和治療越來(lái)越受到重視。

在臨床上，對(duì)大腸癌的篩查有助于病變的早期發(fā)現(xiàn)和早期治療。大腸癌篩查的方法多種多樣。（1）直腸指診，（2）大便隱血檢查，（3）可屈式乙狀結(jié)腸鏡檢查，（4）雙重對(duì)比鋇劑造影，（5）全結(jié)腸鏡檢查，（6）血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)，（7）蛋白芯片技術(shù)等[2]。世界各國(guó)大腸癌篩查的技術(shù)指南至今沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。我國(guó)于2007年初制定了《大腸癌早診早治項(xiàng)目技術(shù)方案》。該方案以危險(xiǎn)因素?cái)?shù)學(xué)模型評(píng)估問(wèn)卷和大便隱血檢查為普通人群的初篩手段。篩查陽(yáng)性人群進(jìn)一步檢查。主要為電子腸鏡的檢查[2]。

由于電子腸鏡的普遍開(kāi)展及技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，越來(lái)越多的腸道疾病及腫瘤被發(fā)現(xiàn)和鉗取活檢。臨床對(duì)活檢組織病理診斷越來(lái)越重視。同時(shí)促進(jìn)了病理科對(duì)腸道疾病的研究及認(rèn)識(shí)。加快了病理醫(yī)生對(duì)腸道疾病尤其是腸道腫瘤的研究。在腸道腫瘤中，大腸癌發(fā)病率最高，危害大[3]。對(duì)其及其前期病變研究的比較廣泛及深入。對(duì)于惡性腫瘤來(lái)講，早診斷早治療，提高生存率尤為重要。因此對(duì)大腸癌癌前病變的診斷及研究更有意義。

大腸癌癌前病變主要包括大腸腺瘤，腺瘤病和炎性腸病相關(guān)異型增生。其中大腸腺瘤是大腸癌的主要癌前病變[4]。另外腺瘤病及炎性腸病臨床癥狀明顯，容易引起病人及醫(yī)生的關(guān)注，從而得到及時(shí)的檢查及治療。而大腸腺瘤一般無(wú)癥狀或臨床癥狀不明顯，容易被病人忽視，未得到及時(shí)的診斷和治療。其危害可想而知。當(dāng)前在大腸癌防治方面大腸腺瘤的研究比較多。大腸腺瘤是大腸粘膜上皮從良性病變向惡性病變演變的重要環(huán)節(jié)，也是最具惡性潛能的癌前狀態(tài)，這種從腺瘤變?yōu)榘┑默F(xiàn)象稱為腺瘤-癌順序[3]。大腸腺瘤的主要組織學(xué)類型為管狀腺瘤，絨毛管狀腺瘤，絨毛狀腺瘤。其中絨毛狀腺瘤癌變率最高，為25.0%～40.0%。管狀腺瘤最低，為3.0%～8.5%，絨毛管狀腺瘤介于兩者之間，為11.9%～22.5%[3]。腺瘤癌變主要與其組織學(xué)類型，異型增生程度，腺瘤大小，形態(tài)和數(shù)量有關(guān)。經(jīng)研究證明，腺瘤的絨毛越多，異型性越大，體積越大，數(shù)量越多，其癌變率越高[3]。大腸腺瘤癌變的發(fā)生與年齡有很大關(guān)系，在一項(xiàng)健康人群大腸癌篩查研究中，老年組（60歲以上）腺瘤癌變的發(fā)病率10.57%明顯高于青年組（40歲以下）和中年組（40～60歲），發(fā)病率分別為4.76%和5.52%[5]。文獻(xiàn)中的研究也表明老年組腺瘤的癌變率也明顯高于其他兩組[6]。一般認(rèn)為大腸腺瘤從伴有輕度非典型增生發(fā)展為中度，重度非典型增生，原位癌，浸潤(rùn)性癌和轉(zhuǎn)移癌的形態(tài)進(jìn)展，伴隨著一系列的分子生物學(xué)的改變，癌基因和抑癌基因復(fù)合突變的累積被看做是大腸癌發(fā)生過(guò)程的分子生物學(xué)基礎(chǔ)[7]。但大腸腺瘤的非典型增生的病理診斷主要依靠常規(guī)HE染色切片上上皮的組織形態(tài)。在病變的判斷上主觀性比較強(qiáng)，缺少量化的客觀依據(jù)。為了解決這方面的問(wèn)題，人們做了許多工作，（1）利用免疫組化方法研究癌基因和抑癌基因蛋白產(chǎn)物的在組織學(xué)上的表達(dá)，如：CEA，VEGF，Shh蛋白,Wnt,TGF-,p53等[1，8]。其中Shh蛋白的表達(dá)在大腸腺瘤-癌演進(jìn)途徑中有著較為特殊的意義[1]。經(jīng)研究Shh蛋白在大腸腺瘤伴中，重度不典型增生和早期大腸癌的表達(dá)顯著高于腺瘤伴輕度不典型增生和進(jìn)展期癌，并在伴中度不典型增生腺瘤染色達(dá)到高峰。這些結(jié)果顯示，Shh蛋白可能直接參與大腸腺瘤—癌的發(fā)生及演進(jìn)過(guò)程。對(duì)Shh蛋白表達(dá)進(jìn)行積極評(píng)估將有助于大腸癌的早期診斷[1]。但是如何將Shh蛋白的表達(dá)應(yīng)用到大腸腺瘤-癌的病理診斷當(dāng)中去還是需要進(jìn)一步探討的問(wèn)題。（2）利用PCR方法研究大腸腺瘤抑癌基因啟動(dòng)子甲基化的狀態(tài)。如對(duì)Runx3基因啟動(dòng)子甲基化的研究顯示：Runx3基因是一種抑癌基因，Runx3基因啟動(dòng)子甲基化可誘導(dǎo)其蛋白表達(dá)下調(diào)，在大腸腺瘤—癌的演進(jìn)途徑中起重要作用。Runx3基因甲基化與患者的年齡有關(guān)，年齡越大甲基化程度越高[9]。

大腸腺瘤癌變是多因素，多階段，多基因連續(xù)累積，演進(jìn)的過(guò)程。由于大腸癌發(fā)病率的逐年上升，對(duì)其的病變發(fā)生，發(fā)展過(guò)程的研究越來(lái)越受到重視。從大體形態(tài)的改變到基因的改變，以及由于基因改變導(dǎo)致基因蛋白產(chǎn)物多寡的改變，一系列的研究逐漸揭示著病變的本質(zhì)，但如何把這些研究應(yīng)用的病理診斷中還是一個(gè)值得探討的問(wèn)題。

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