垂體促甲狀腺激素腺瘤研究進(jìn)展

邵麗娟 向菲（通訊作者） 時(shí)立新

（1貴州醫(yī)科大學(xué)研究生院 貴州 貴陽 550004）

（2貴陽市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科 貴州 貴陽 550081）

（3貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科 貴州 貴陽 550004）

1.發(fā)病機(jī)制

TSH腺瘤是一種較少見的垂體瘤，其發(fā)病機(jī)制一直存在爭議，下丘腦調(diào)節(jié)功能異常；基因突變致細(xì)胞性質(zhì)改變；外周細(xì)胞因子，激素或受體異常等幾種理論在過去被提出。人們一直認(rèn)為下丘腦因素為垂體瘤發(fā)病的主要原因，然而在1995年Mantovani等人就報(bào)道了TSH腺瘤與其他垂體瘤一樣為單克隆起源，之后也有學(xué)者的研究證實(shí)了TSH腺瘤為單克隆起源，下丘腦調(diào)節(jié)功能異常在TSH腺瘤的發(fā)病中并非為主導(dǎo)地位。

1.1 原癌基因、抑癌基因改變

目前已發(fā)現(xiàn)的原癌基因和抑癌基因有幾十種，TSH腺瘤至今仍未發(fā)現(xiàn)常見原癌基因（尤其是Ras,gsp）和抑癌基因（P53、MEN-1）突變的報(bào)道，也沒有發(fā)現(xiàn)G蛋白突變及體細(xì)胞促甲狀腺激素釋放激素（TRH）受體突變的報(bào)道。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)RAS基因在部分垂體腫瘤轉(zhuǎn)移及侵襲性催乳素(PRL)瘤中發(fā)現(xiàn)了突變，而多數(shù)關(guān)于垂體瘤的研究中并未發(fā)現(xiàn)RAS基因突變，考慮RAS基因突變可能與垂體腫瘤侵襲性相關(guān)[1]。垂體瘤轉(zhuǎn)化基因是原癌基因的一種，其可誘導(dǎo)體外細(xì)胞的轉(zhuǎn)化和體內(nèi)腫瘤的發(fā)生，已有研究報(bào)道其在垂體瘤和其他腫瘤中有高表達(dá)，并和腫瘤的侵襲性生長有關(guān)[2]，其在TSH腺瘤發(fā)病中的作用需進(jìn)一步的研究。芳香烴受體相互作用蛋白（AIP）基因?yàn)橐职┗?，其胚系突變與家族單純性垂體瘤及部分散發(fā)性垂體瘤相關(guān)，AIP基因突變與垂體瘤細(xì)胞的增殖及復(fù)發(fā)有關(guān)[2]，目前在TSH腺瘤患者中暫未發(fā)現(xiàn)AIP基因突變。

1.2 細(xì)胞因子，激素或受體異常

垂體特異性轉(zhuǎn)錄因子是垂體TSH細(xì)胞，PRL細(xì)胞，生長激素（GH）細(xì)胞和基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)者,主要在垂體前葉表達(dá)，能識別DNA序列，并影響基因轉(zhuǎn)錄。主要包含2種，Pit-1及Pit-2。研究顯示Pit-1的過表達(dá)在TSH腺瘤患者中被檢測到[3]，但其在TSH腺瘤發(fā)病機(jī)制中的具體作用有待進(jìn)一步的研究。目前，已有研究發(fā)現(xiàn)TSH細(xì)胞中的甲狀腺激素受體（TR）異常表達(dá)與TSH腺瘤發(fā)病有關(guān)，TR的異常選擇性剪接在介導(dǎo)甲狀腺激素對TSH的缺陷調(diào)節(jié)中起重要作用[4]，有學(xué)者通過克隆方法發(fā)現(xiàn)了新的甲狀腺受體（TRβ4），該受體的異常表達(dá)可能促進(jìn)TSH腺瘤中TSH的不適當(dāng)分泌[5]。近年來的研究發(fā)現(xiàn)TSH腺瘤患者TSH基礎(chǔ)分泌水平增加，晝夜節(jié)律紊亂，脈沖頻率增加[6]，TSH分泌節(jié)律紊亂可能與TSH腺瘤發(fā)病相關(guān)。

2.TSH腺瘤診斷

TSH腺瘤患者主據(jù)臨床表現(xiàn)、內(nèi)分泌學(xué)檢查，影像學(xué)檢查進(jìn)行初步診斷，確診有待行病理學(xué)檢查。臨床上對于血清甲狀腺激素升高而血清TSH不被抑制時(shí)應(yīng)考慮TSH腺瘤可能，可進(jìn)一步行性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）、垂體激素、a亞單位、頭顱MRI檢查等協(xié)助診斷。

2.1 TSH腺瘤臨床表現(xiàn)

TSH腺瘤好發(fā)于40～50歲人群，男女發(fā)病率無差異，主要臨床表現(xiàn)有甲狀腺功能亢進(jìn)及甲狀腺腫大，較少出現(xiàn)免疫性因素導(dǎo)致的眼征和脛前粘液性腫。大約25%TSH腺瘤為混合瘤，合并分泌垂體前葉其他激素[7]，合并分泌PRL及GH者最常見[8]。合并分泌GH者常表現(xiàn)為肢端肥大癥及巨人癥，部分患者甲亢表現(xiàn)突出，肢端肥大癥狀不明顯，部分患者甲亢癥狀不明顯，往往被肢端肥大癥狀掩蓋。合并分泌PRL者有PRL升高表現(xiàn)，如閉經(jīng)、溢乳及男性腺功能低下，目前有合并分泌促性腺激素報(bào)道，沒有合并分泌促腎上腺皮質(zhì)激素的報(bào)道[7]。TSH腺瘤患者可因瘤體較大而壓迫周圍組織，常見的壓迫癥狀有視野缺損、視力減退、海綿竇綜合征等，當(dāng)瘤體浸潤生長時(shí)可使垂體前葉其他激素分泌減少并出現(xiàn)垂體前葉功能減退。由于對TSH腺瘤認(rèn)識的不足，過去的報(bào)道中有部分患者因有甲亢癥狀而被誤診為毒性彌漫性甲狀腺腫而給予抗甲狀腺藥物及放射碘治療，甚至行甲狀腺切除術(shù)，這反而使瘤體增大，壓迫癥狀加重。

2.2 TSH腺瘤內(nèi)分泌學(xué)檢查

TSH腺瘤患者典型的實(shí)驗(yàn)室檢查為血清游離甲狀腺激素升高，TSH水平不被抑制，SHBG常升高，促甲狀腺激素受體抗體通常陰性，骨羧基端I型膠原鉸鏈端肽升高，T3抑制試驗(yàn)及TRH興奮試驗(yàn)對TSH腺瘤診斷有一定的幫助，但因國內(nèi)無相應(yīng)試劑，臨床未常規(guī)開展。生長抑素敏感試驗(yàn)對診斷有一定的幫助，目前主要用于評估TSH腺瘤對生長抑素治療的反應(yīng)。

2.3 TSH腺瘤影像學(xué)檢查

影像學(xué)檢查在TSH腺瘤患者診斷中起重要作用，在明確是否有垂體腺瘤同時(shí)，還可了解瘤體大小，臨床考慮TSH腺瘤患者排除禁忌后均應(yīng)行鞍區(qū)MRI檢查，TSH微腺瘤MRI表現(xiàn)為T1低信號或等信號，T2高信號，可伴垂體柄偏移。大腺瘤為T1等信號，T2高信號或等信號，腫瘤向上生長可有明顯的鞍隔切跡，當(dāng)瘤體較小時(shí)可行三維3D采集的高分辨率成像來提高檢出率。由于TSH腺瘤表面有生長抑素受體，通過生長抑素類似物奧曲肽顯像可協(xié)助定位。

3.TSH腺瘤治療

TSH腺瘤為良性腫瘤，治療方法有手術(shù)、藥物及放療，早期診治可提高緩解、治愈率。

3.1 手術(shù)治療

經(jīng)蝶竇入路垂體瘤切除術(shù)為TSH腺瘤首選治療方案，術(shù)前生長抑素類似物的使用，使微腺瘤及部分大腺瘤患者能通過手術(shù)獲得治愈，但手術(shù)能使巨大腺瘤的治愈率不超過60%。

3.2 藥物治療

TSH腺瘤主要的藥物為生長抑素類似物，通過減少TSH腺瘤細(xì)胞分泌TSH起作用，有報(bào)道顯示術(shù)前使用可使90%的患者血TSH 水平受抑制，40%患者瘤體縮小，70%患者甲狀腺功能正常，對年紀(jì)小，不愿行手術(shù)，擔(dān)心放療術(shù)后垂體功能減退的患者可選擇生長抑素治療[9]。多巴胺受體激動(dòng)劑主要用于合并分泌PRL患者，對單純TSH腺瘤的治療效果欠佳。因生長抑素藥物價(jià)格貴，部分患者不能耐受其副作用，對于經(jīng)濟(jì)條件差或不能耐受其不良反應(yīng)者術(shù)前可短期使用抗甲狀腺藥物。

3.3 放射治療

放射治療通常用于有手術(shù)、藥物禁忌及術(shù)后有殘留的患者，通常不作為TSH腺瘤治療首選，包括普通放療及放射外科治療，放療主要的不良反應(yīng)為垂體功能減退[10]，應(yīng)定期評估垂體功能，發(fā)現(xiàn)有腺垂體功能減退者應(yīng)及時(shí)給予替代治療。另外，在放療早期可聯(lián)合運(yùn)用生長抑素類似物治療。

4.TSH腺瘤治療后評估及隨訪

TSH腺瘤治療后應(yīng)根據(jù)甲亢癥狀、內(nèi)分泌學(xué)檢查、影像學(xué)檢查等進(jìn)行綜合評估，對未治愈患者通過評估后選擇下一步的治療方案。近年來，醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展使大部分微腺瘤及大腺瘤能治愈，但我國醫(yī)療水平存在地域差異，且瘤體纖維化程度高，易浸潤生長，使手術(shù)治愈率低，術(shù)后垂體功能減退發(fā)生率高達(dá)50%11。因此，TSH腺瘤術(shù)后應(yīng)規(guī)律隨訪，觀察臨床表現(xiàn)，監(jiān)測甲狀腺功能及垂體前葉激素，行垂體MRI檢查了解病灶情況。

5.總結(jié)

TSH腺瘤為良性腫瘤，初步的研究認(rèn)為TSH腺瘤與原癌基因和生長因子的過表達(dá)及抑癌基因的低表達(dá)等有關(guān)，但目前仍沒有發(fā)現(xiàn)特定基因的改變，需要進(jìn)一步的深入研究。醫(yī)療水平的發(fā)展使垂體瘤診治率明顯提高，但仍需加強(qiáng)對該病的認(rèn)識，同時(shí)加強(qiáng)對患者的宣教及術(shù)后的評估和管理。

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