血管緊張素II受體拮抗劑纈沙坦的臨床研究與進(jìn)展

來佳萍

（武警浙江省總隊(duì)杭州醫(yī)院 浙江 杭州 310051）

從上世紀(jì)80年代開始，血管緊張素II受體作為靶點(diǎn)被廣泛地應(yīng)用于心、腦、腎、血管等疾病的治療。纈沙坦，是一種口服生物利用度非常高的血管緊張素II受體選擇性拮抗劑，與其他拮抗劑相比具有更好的體外和體內(nèi)活性。它以游離酸的形式作為膠囊和片劑劑型中有效成分[1]，最初由Ciba-Geigy和Novartis制藥公司開發(fā)用于高血壓和心力衰竭。隨著研究的深入，纈沙坦也被用于心肌梗死，左心室肥大，炎癥以及高血壓性糖尿病腎病伴蛋白尿等的治療。本文就纈沙坦的作用機(jī)制和臨床研究進(jìn)行綜述。

1.纈沙坦的作用機(jī)制

AT1受體（血管緊張素II受體1型）主要位于心臟、血管和腎小球附近組織中，被激活后，Gq/11和Gi/o偶聯(lián)激活磷脂酶C且升高Ca2+胞漿濃度，從而導(dǎo)致一系列細(xì)胞反應(yīng)，例如血管平滑肌收縮、兒茶酚胺和抗利尿激素的釋放等。纈沙坦（VST）是聯(lián)苯四唑類化合物，選擇性對(duì)AT1受體起作用[2]。主要是與其跨膜結(jié)構(gòu)域中的氨基酸相互作用，占據(jù)七個(gè)螺旋體之間的空間，從而阻斷血管緊張素II在腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）級(jí)聯(lián)中的作用。口服給予志愿者80mg劑量的纈沙坦，其血藥濃度2h 后達(dá)到峰值1.64mg/L（Cmax）。較高劑量（200 mg）在給藥后的2h后產(chǎn)生較高的Cmax（3.46 mg/L）。藥物的絕對(duì)生物利用度為23%, 半衰期約為7h，主要以原形從尿液及糞便排出，其中尿液排泄占30%，其余由糞便排出。

2.纈沙坦的臨床應(yīng)用

2.1 高血壓

血管緊張素II是人體內(nèi)最強(qiáng)的血管收縮活性物質(zhì)之一，抑制其受體可有效地抑制血管收縮，從而產(chǎn)生抗高血壓作用。RAAS在高血壓形成的諸多雜因素中起主導(dǎo)作用[3]。在志愿者中，口服給藥10至300mg的纈沙坦以劑量比例的方式顯著降低血壓，實(shí)驗(yàn)表明其是腎功能不全輕度至中度原發(fā)性高血壓患者的有效治療方法，特別適用于ACE抑制劑治療期間持續(xù)咳嗽的患者。

2.2 心力衰竭

調(diào)節(jié)和抑制血管緊張素II的異常增高可增加血管順應(yīng)性，降低外周血管阻力，有效減低左心室舒張壓，舒緩心力衰竭。在纈沙坦心力衰竭試驗(yàn)[Val-HeFT]和另外一項(xiàng)容納50,000名患者樣本研究中，證實(shí)了纈沙坦對(duì)心力衰竭患者的心臟有保護(hù)作用。另外有研究者以纈沙坦與依那普利治療組作對(duì)照，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，纈沙坦與依那普利一樣均對(duì)慢性心力衰竭有作用，治療效果平穩(wěn)，但纈沙坦能夠明顯增高心力衰竭患者超聲心動(dòng)圖參數(shù)以及血漿中N端前腦鈉素（NT-pro-BNP）的水平。

2.3 心肌梗死

纈沙坦選擇性抑制RAAS系統(tǒng)，阻斷AT1受體介導(dǎo)的反應(yīng)，能有效地治療和預(yù)防心肌梗死[4]。著名的VALIANT試驗(yàn)中，年齡大于18歲的14703例急性心肌梗死（AMI）患者，被隨機(jī)分成三組，分別給予纈沙坦，卡托普利以及聯(lián)合用藥治療。研究表明，纈沙坦與卡托普利有相似的藥效，并且單獨(dú)使用纈沙坦其耐受性較卡托普利更好，可降低25%的高危AMI患者的死亡危險(xiǎn)率，有效改善心梗患者生存率。

2.4 其他

在腎臟保護(hù)方面，纈沙坦能舒張腎小球小動(dòng)脈，增大腎臟的血流量。另外，在常規(guī)的保肝治療的基礎(chǔ)上再使用纈沙坦，可以有效地修復(fù)肝臟血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)肝內(nèi)組織結(jié)構(gòu)的修復(fù)，從而達(dá)到改善肝功能的目的。Journal of Clinical Investigation雜志發(fā)表的一項(xiàng)研究表明纈沙坦有治療和預(yù)防阿爾茨海默氏病（在小鼠模型中）的功效。實(shí)驗(yàn)證明，微管相關(guān)蛋白-2（MAP-2）能夠損傷海馬CA1區(qū)神經(jīng)元（小鼠），是一種缺血誘導(dǎo)神經(jīng)元損傷的早期重要標(biāo)志物，而給小鼠服用纈沙坦能有效地減輕相關(guān)損害，還能改善其認(rèn)知能力[5]。除此之外，纈沙坦還對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化、抗血小板作用、預(yù)防糖尿病等有顯著療效，其他藥理作用也在進(jìn)一步研究中。

3.總結(jié)與展望

本文對(duì)血管緊張素II受體拮抗劑纈沙坦藥理作用機(jī)制以及其臨床應(yīng)用發(fā)展?fàn)顩r作出了綜述。纈沙坦作為新的一線AT1受體拮抗藥物,選擇性高，療效好，毒副作用小，越來越受到廣大科研工作者的關(guān)注。隨著各界人士對(duì)纈沙坦的深入研究，我們對(duì)其作用機(jī)制、臨床應(yīng)用、聯(lián)合用藥、安全性、有效性等方面認(rèn)識(shí)更加全面。對(duì)纈沙坦的進(jìn)一步研究，包括優(yōu)化其合成工藝以及其他方面的藥用價(jià)值等有助于我們?yōu)槠溥M(jìn)一步的市場(chǎng)占有率以及維護(hù)人類健康作出貢獻(xiàn)。

[1] Burnier M. Angiotensin II type 1 receptor blockers[J].Circulation，2001，103(6):904-912.

[2]孫寧玲.血管緊張素受體拮抗劑在高血壓治療中的作用及地位[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2005，85(25):19-21.

[3]陸祖祥，吳家驊，胡先進(jìn)，等.血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑纈沙坦臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2004，7(16):1153-1154.

[4]肖翠君，張文奇，楊彩霞，等.纈沙坦的臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].中國(guó)誤診學(xué)雜志，2011，11(22):5319-5320.

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