促甲狀腺激素與脂肪細(xì)胞因子、糖尿病關(guān)系的研究進(jìn)展

孫霞 汪大望

近年來，糖尿病患病率呈迅速上升趨勢，無論是在發(fā)達(dá)國家還是發(fā)展中國家，糖尿病已成為突出的全球公共健康問題。作為一種復(fù)雜的慢性疾病，糖尿病往往并發(fā)心臟、血管、腎臟、視網(wǎng)膜及神經(jīng)等多種系統(tǒng)或組織病變，可引起冠心病、腦卒中、終末期腎病和失明等，是致殘和致死的重要原因。中國人群超重和肥胖的患病率近年來迅速上升，肥胖和糖尿病已成為肆虐全球的慢性非傳染性疾病。全球慢性非傳染性疾病危險因素協(xié)作組最新公布的數(shù)據(jù)表明，全球男性的肥胖患病率由1975年的3.2%增長至2014年的10.8%，女性的肥胖患病率由6.4%增長至14.9%[1]。肥胖是胰島素抵抗（IR）發(fā)生的基礎(chǔ)，IR是2型糖尿?。═2DM）及代謝綜合征共同的發(fā)病機(jī)制，也是冠心病、腦卒中等疾病的獨立危險因素。甲狀腺激素水平和肥胖密切相關(guān)，甲狀腺疾病患者通常表現(xiàn)出體重、食欲和熱量消耗的變化。Javed等[2]研究發(fā)現(xiàn)在正常甲狀腺功能的肥胖青少年中存在高促甲狀腺激素（TSH）血癥，血清甲狀腺激素水平的輕微變化就能引起局部脂肪堆積及體重增加[2-3]。目前國內(nèi)外有關(guān)T2DM人群TSH與脂肪細(xì)胞因子關(guān)系的研究少有報道。本文復(fù)習(xí)新近文獻(xiàn)，就TSH與肥胖、脂肪細(xì)胞因子、T2DM的關(guān)系研究作一綜述。

1 TSH與脂肪組織、糖尿病的關(guān)系

脂肪組織是一個主動參與能量代謝平衡的器官。脂肪組織可分泌許多脂肪細(xì)胞因子調(diào)節(jié)自身和其他組織的功能，如脂聯(lián)素、瘦素、內(nèi)脂素、TNF-α與IL-6等，與IR的發(fā)生密切相關(guān)。

TSH是一種糖蛋白激素，和促卵泡激素、促黃體激素、人類絨毛膜促性腺激素同屬G蛋白耦聯(lián)受體超家族，所有成員共存一個α亞單位，因此每個激素的不同生物學(xué)效應(yīng)依賴于獨特的β亞單位。TSH由垂體前葉分泌，調(diào)節(jié)甲狀腺細(xì)胞的生長和甲狀腺激素的合成和分泌。促甲狀腺激素受體（TSHR）是甲狀腺功能關(guān)鍵的調(diào)節(jié)因子，一直以來被認(rèn)為是甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞上存在的特殊蛋白。近年來，大量研究表明TSH除了在甲狀腺中作用外，也可以直接與甲狀腺外組織的TSHR結(jié)合，發(fā)揮甲狀腺以外的效應(yīng)，如肝臟和脂肪組織等[4-5]。Sumei等[6]認(rèn)為TSHR是脂肪細(xì)胞分化的重要調(diào)節(jié)因子，脂肪組織中TSHR的異常表達(dá)與肥胖相關(guān)。目前TSHR在脂肪細(xì)胞的信號網(wǎng)絡(luò)及其下游通路仍未研究清楚。

盡管對甲狀腺功能在能量代謝中的作用已有廣泛研究，但傳統(tǒng)觀點僅強(qiáng)調(diào)了甲狀腺功能減退或亞臨床型甲狀腺功能低下在肥胖中的作用。國外已有研究提示，在甲狀腺功能正常的肥胖患者中，甲狀腺激素水平尤其是TSH水平較正常人存在明顯差異，表現(xiàn)為肥胖患者TSH水平高于健康人群，而游離三碘甲腺原氨酸（FT3）或游離甲狀腺素（FT4）水平同樣也高于健康人群[7-8]。

國內(nèi)外研究資料表明，T2DM患者甲狀腺病疾發(fā)病率明顯升高。尤以亞臨床甲狀腺功能減退（SCH）最常見，并且女性多于男性[9-10]。Mansournia等[11]研究顯示T2DM并發(fā)SCH的發(fā)生率在10.7%～22.4%。然而，在甲狀腺功能正常的T2DM患者中其TSH水平與正常對照組TSH水平有何不同及與脂肪細(xì)胞因子的關(guān)系未見報道。

2 TSH與脂肪細(xì)胞因子的相關(guān)性及研究進(jìn)展

脂肪細(xì)胞調(diào)節(jié)心血管和新陳代謝復(fù)雜的生理過程（如能量平衡、碳水化合物及脂類代謝、血栓形成、免疫和炎癥）。脂肪組織功能紊亂常與中心性肥胖、增長的心血管疾病的危險性、T2DM存在一定的聯(lián)系，也是導(dǎo)致低度的炎癥狀態(tài)和IR的因素之一，被認(rèn)為是促動脈粥樣硬化的關(guān)鍵點。國內(nèi)外許多學(xué)者的研究揭示脂肪組織分泌的脂肪細(xì)胞因子通過自分泌、旁分泌、內(nèi)分泌途徑在各種復(fù)雜的代謝過程中發(fā)揮作用，如糖尿病、中心性肥胖、高血壓、凝血功能異常等都與脂肪細(xì)胞因子有關(guān)。近年來的研究發(fā)現(xiàn)TSH參與調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞因子的分泌，脂肪細(xì)胞表達(dá)功能性的TSHR[12]，推測升高的TSH可能作用于表達(dá)TSHR的脂肪細(xì)胞，通過改變脂肪細(xì)胞的生長、分化及調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞的多種脂肪細(xì)胞因子分泌功能從而影響心血管系統(tǒng)的功能。

2.1 脂聯(lián)素與TSH的相關(guān)性 脂聯(lián)素是最早發(fā)現(xiàn)脂肪組織釋放具有抗糖尿病、抗炎癥及抗動脈粥樣硬化作用的脂肪細(xì)胞因子。有證據(jù)表明脂聯(lián)素水平降低與冠心病、IR、非酒精性脂肪肝及一些惡性腫瘤的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)。針對血清TSH水平對脂聯(lián)素分泌影響的研究不多。Mihoko Yamamoto等[13]研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺細(xì)胞可能以TSH獨立方式影響脂聯(lián)素的產(chǎn)生。Vatseba[14]發(fā)現(xiàn)在亞臨床及臨床甲狀腺功能減退癥患者中血清脂聯(lián)素水平有顯著性降低，低水平的脂聯(lián)素可能是甲狀腺功能減退癥患者中IR的獨立預(yù)測因子。

2.2 瘦素與TSH的相關(guān)性 瘦素的作用在于調(diào)節(jié)體重、攝食以及脂肪的儲存。關(guān)于血清TSH水平與瘦素分泌的關(guān)系，Aeberli等[15]研究發(fā)現(xiàn)肥胖患者瘦素水平與TSH濃度呈正相關(guān)。Sanyal等[16]認(rèn)為高瘦素水平在肥胖癥人群中的高TSH血癥中起一定的作用，并且增加了患甲狀腺自身免疫疾病及發(fā)生甲狀腺功能減退的敏感性。

2.3 TNF-α與TSH的相關(guān)性 TNF-α主要由脂肪組織分泌。肥胖動物模型中脂肪細(xì)胞TNF-α表達(dá)明顯增加，用可溶性TNF-α受體中和TNF-α后，實驗動物IR有所改善。TNF-α缺失可阻止輕度高血糖和高胰島素的發(fā)展，明顯改善胰島素受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，提高胰島素敏感性。目前關(guān)于甲狀腺功能與TNF-α相關(guān)性的研究少見。Guzel等[17]研究發(fā)現(xiàn)臨床甲狀腺功能減退及亞臨床甲狀腺功能減退患者血清TNF-α水平均較甲狀腺功能正常者高。

2.4 IL-6與TSH的相關(guān)性 IL-6既是炎癥因子也是一種脂肪細(xì)胞因子，IL-6可通過多種機(jī)制影響胰島素的敏感性，引起IR和T2DM的發(fā)生。炎癥反應(yīng)在代謝綜合征發(fā)生及發(fā)展過程中起到重要作用[18]。有實驗證明血清中IL-6水平與IR水平呈正相關(guān)[19]。有學(xué)者提出IL-6升高是冠狀動脈綜合征的早期基礎(chǔ)病變嚴(yán)重并發(fā)癥的指標(biāo)[20]。IL-6是肝細(xì)胞產(chǎn)物C反應(yīng)蛋白（CRP）的主要調(diào)節(jié)因子，也是心血管疾?。–VD）新的監(jiān)測指標(biāo)，其對預(yù)測長期的CVD事件作用獨立于CRP之外。

包括脂肪細(xì)胞在內(nèi)的各種細(xì)胞可以分泌IL-6，這部分細(xì)胞也稱為TSH應(yīng)答細(xì)胞。Antunes等[21]在TSH促進(jìn)脂肪細(xì)胞分泌IL-6方面進(jìn)行了比較深入的研究，他們觀察到TSH可以促進(jìn)3T3-L1細(xì)胞、3T3-F442A細(xì)胞及人類分化的脂肪細(xì)胞分泌IL-6。在此研究的基礎(chǔ)上，他們又深入探討了這一變化的機(jī)制，結(jié)果顯示TSH可以促進(jìn)分化的3T3-L1細(xì)胞分泌IL-6是通過cAMP-蛋白激酶A通路激活I(lǐng)L-6的基因轉(zhuǎn)錄來實現(xiàn)的。而TSH促進(jìn)人類脂肪細(xì)胞分泌IL-6是通過核因子-κB的激活來實現(xiàn)的。

2.5 內(nèi)脂素與TSH的相關(guān)性 內(nèi)脂素是一種在內(nèi)臟脂肪組織高度表達(dá)的脂肪細(xì)胞因子，具有類胰島素樣降血糖和促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化的作用，在糖脂代謝中起著重要作用。目前國內(nèi)外未見有針對TSH與脂肪細(xì)胞因子中內(nèi)脂素關(guān)系的基礎(chǔ)實驗及臨床研究。

3 TSH與IR的相關(guān)性

甲狀腺激素長期來被認(rèn)為是維持糖代謝穩(wěn)定的重要的因素，一些學(xué)者已有報道胰島素與TSH調(diào)整機(jī)制之間相互作用。IR是糖尿病重要的發(fā)病機(jī)制，IR存在高胰島素血癥是代謝綜合征的重要特征并通常伴隨著肥胖。關(guān)于TSH與IR的研究近年來國內(nèi)外有不少報道，有研究顯示，脂肪細(xì)胞表面TSHR表達(dá)與肥胖呈正相關(guān)，升高的血清TSH是代謝綜合征發(fā)生的重要危險因素，與IR呈正相關(guān)[22-23]。

綜上所述，TSH除了在甲狀腺中作用外，也可以直接與甲狀腺外組織的TSHR結(jié)合，發(fā)揮甲狀腺以外的效應(yīng)。TSH參與調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞因子的分泌，脂肪細(xì)胞表達(dá)功能性的TSHR。目前國內(nèi)外TSH與血清脂肪細(xì)胞因子關(guān)系的相關(guān)研究還不成熟，其研究結(jié)果差異較大,部分僅在動物實驗階段；而在T2DM患者中針對TSH與脂肪細(xì)胞因子的關(guān)系研究未見明確報道。有研究顯示,TSH與IR存在正相關(guān),TSH可能在T2DM和肥胖的發(fā)病機(jī)制中起重要的作用。