隱源性腦卒中合并卵圓孔未閉二級(jí)預(yù)防研究進(jìn)展

高飛丹 郭航遠(yuǎn) 池菊芳

卵圓孔未閉是一種常見的先天性心臟病，指出生后卵圓窩處原發(fā)隔未能與繼發(fā)隔粘連、融合而充分閉合，從而導(dǎo)致心房水平分流。卵圓孔未閉在普通人群中的發(fā)生率為25%左右[1]。卵圓孔未閉一般不引起兩心房間的分流，對(duì)心臟的血流動(dòng)力學(xué)并無影響，因此患者常無相關(guān)的臨床癥狀及體征。當(dāng)右心房壓力一過性高于左心房，心臟血流可出現(xiàn)一過性的右向左分流，如果靜脈系統(tǒng)或心腔內(nèi)有血栓，可通過未閉的卵圓孔從右心系統(tǒng)進(jìn)入左心系統(tǒng)，進(jìn)而導(dǎo)致體循環(huán)栓塞，由此可假設(shè)腦卒中的發(fā)生可能與卵圓孔未閉具有一定的關(guān)聯(lián)性。本文就卵圓孔未閉與隱源性腦卒中的關(guān)系及其相關(guān)治療進(jìn)展作一綜述。

1 卵圓孔未閉與隱源性腦卒中的關(guān)系

腦卒中是最主要的致死及致殘疾病，其中缺血性腦卒中占80%以上。引起缺血性腦卒中的已知病因很多，目前最常用的TOAST病因分型將其分為大動(dòng)脈粥樣硬化型、心源性栓塞型、小動(dòng)脈閉塞型、不明原因型（又稱隱源性腦卒中）和其他病因型5大類[2]。隨著卵圓孔未閉診斷技術(shù)的提高，在隱源性腦卒中患者中發(fā)現(xiàn)40%～50%同時(shí)合并有卵圓孔未閉，也因此引發(fā)了更多的爭(zhēng)議：卵圓孔未閉在人群中的發(fā)生率較高，在伴有卵圓孔未閉的隱源性腦卒中患者中，卵圓孔未閉只是一個(gè)偶然發(fā)現(xiàn)，還是致病因素？幾項(xiàng)病例對(duì)照研究表明卵圓孔未閉與隱源性腦卒中存在相關(guān)性，特別是年輕患者伴有較大的卵圓孔未閉、房間隔瘤或者嚴(yán)重的右向左分流[3-5]，并且房間隔瘤可增加腦卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[6]，這些發(fā)現(xiàn)提示卵圓孔未閉可能是導(dǎo)致腦卒中的原因之一。Handke等[7]對(duì)隱源性腦卒中患者的一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，中青年組卵圓孔未閉發(fā)生率高于老年組，因中青年組高血壓、高血脂等其他腦血管病危險(xiǎn)因素較少，且程度較輕，因此指出卵圓孔未閉可能是各年齡組患者隱源性腦卒中的危險(xiǎn)因素，并表示其在年輕患者中關(guān)聯(lián)似乎更強(qiáng)。也有研究不支持卵圓孔未閉與隱源性腦卒中相關(guān)，Consoli等[8]發(fā)現(xiàn)卵圓孔未閉的檢出率在隱源性腦卒中患者與病因明確的腦卒中患者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與腦卒中復(fù)發(fā)事件概率低及其發(fā)生的不確定性，小幅度上升的風(fēng)險(xiǎn)難以察覺有關(guān)。

隨著影像技術(shù)的發(fā)展，臨床研究者試圖通過影像學(xué)來研究卵圓孔未閉與隱源性腦卒中的關(guān)系。蘭春偉等[9]的研究發(fā)現(xiàn)卵圓孔未閉相關(guān)的梗死灶主要分布在前循環(huán)，以單血供區(qū)、＜2cm的單發(fā)小穿支梗死為主。Huang等[10]發(fā)現(xiàn)多發(fā)的小缺血性病變及皮質(zhì)下額葉和頂葉的梗死灶多見于合并卵圓孔未閉的隱源性腦卒中患者，進(jìn)一步證實(shí)反常栓塞可能是卵圓孔未閉患者發(fā)生隱源性腦卒中的病理生理機(jī)制。來源于右心或靜脈系統(tǒng)的栓子（如深靜脈血栓等）可以通過心房間潛在通路，即未閉卵圓孔到達(dá)左心系統(tǒng)堵塞腦血管導(dǎo)致腦卒中發(fā)生，被稱為反常栓塞。目前關(guān)于隱源性腦卒中的發(fā)病機(jī)制仍有爭(zhēng)議，除反常栓塞外，卵圓孔未閉引起腦卒中的可能機(jī)制還有：（1）卵圓孔未閉相關(guān)房性心律失常導(dǎo)致心房?jī)?nèi)血栓形成；（2）卵圓孔未閉合并房間隔瘤；（3）卵圓孔未閉相關(guān)的血液高凝狀態(tài)以及凝血酶原基因G20210A突變導(dǎo)致異常物質(zhì)在血管壁沉積可促發(fā)卵圓孔未閉引起缺血性腦血管病[11]。反常性栓塞風(fēng)險(xiǎn)（risk of paradoxical embolism，RoPE）評(píng)分能通過評(píng)估相關(guān)因素（有無高血壓史、糖尿病史、腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作史、吸煙史、年齡、是否為皮質(zhì)梗死）區(qū)分卵圓孔未閉對(duì)缺血性腦卒中病因貢獻(xiàn)率的大小，RoPE評(píng)分越高，則腦卒中與卵圓孔未閉相關(guān)的可能性越大[12]。

2 隱源性腦卒中合并卵圓孔未閉的治療

隱源性腦卒中合并卵圓孔未閉的二級(jí)預(yù)防治療主要針對(duì)防止血栓形成及關(guān)閉分流兩方面，包括藥物治療和手術(shù)治療。

2.1 藥物治療 抗血栓形成的藥物可以降低隱源性腦卒中合并卵圓孔未閉患者的腦卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，目前最常用的是抗凝劑華法林和抗血小板聚集的阿司匹林、氯吡格雷。然而，關(guān)于這些患者的抗凝治療及抗血小板治療孰優(yōu)孰劣的數(shù)據(jù)有限。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲PICSS研究（PFO in Cryptogenic Stroke Study）將630例近期發(fā)生過腦卒中的患者分為阿司匹林組及華法林組，隨訪2年后發(fā)現(xiàn)兩組間的腦卒中復(fù)發(fā)率或病死率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（16.5%vs 13.2%，P=0.49），而在其亞組分析中，華法林組患者的腦卒中復(fù)發(fā)率或病死率與阿司匹林組相比更低，但兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（9.5%vs 17.9%，P=0.28）[13]。Kent等[14]對(duì)包括12項(xiàng)研究在內(nèi)的2 000余例患者的個(gè)體數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析也得出了相同的結(jié)論，結(jié)果顯示隱源性腦卒中合并卵圓孔未閉患者使用抗凝還是抗血小板治療，其復(fù)合終點(diǎn)事件（復(fù)發(fā)性缺血性腦卒中或者死亡）的發(fā)生未見明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。也有研究表明接受不同抗血栓治療方案的患者是不可比較的，因其可能受到適應(yīng)證混雜的嚴(yán)重限制[15]。2014年美國心臟協(xié)會(huì)/美國卒中協(xié)會(huì)（AHA/ASA）的關(guān)于腦卒中及短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）的二級(jí)預(yù)防指南認(rèn)為沒有足夠的數(shù)據(jù)證明卵圓孔未閉患者抗凝治療等同于或優(yōu)于阿司匹林；對(duì)于隱源性腦卒中或TIA合并卵圓孔未閉并且存在深靜脈血栓的患者，是否進(jìn)行抗凝治療取決于腦卒中的特征，這是Ⅰ類推薦；對(duì)于沒有接受抗凝治療的隱源性腦卒中或TIA合并卵圓孔未閉患者，建議使用抗血小板治療，這是Ⅱ類推薦[16]。

盡管藥物治療無手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，但需終生服藥，也存在患者依從性差的問題，并且出血是最主要的并發(fā)癥。鑒于腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低以及華法林相對(duì)阿司匹林治療的出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，大多數(shù)隱源性腦卒中合并卵圓孔未閉患者可能更加青睞于抗血小板治療。關(guān)于新型口服抗凝藥的使用目前尚缺乏相關(guān)的數(shù)據(jù)及經(jīng)驗(yàn)。

2.2 手術(shù)治療 卵圓孔未閉的手術(shù)治療包括介入治療即經(jīng)皮卵圓孔未閉封堵術(shù)和外科手術(shù)治療。經(jīng)皮卵圓孔未閉封堵術(shù)，同樣是以關(guān)閉分流通路為目的，因安全有效、創(chuàng)傷小使得開胸手術(shù)不再頻繁使用，但其在預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)中的作用尚存在爭(zhēng)議[17]，雖然這看似是合理的，但在2012至2013年相繼發(fā)表的CLOSUREⅠ、PC及RESPECT隨機(jī)試驗(yàn)中并未顯示介入封堵治療優(yōu)于藥物治療[18-20]，因此2014年AHA/ASA指南指出僅在合并復(fù)發(fā)性深靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)時(shí)可考慮行卵圓孔未閉封堵治療[16]。在這些研究中，除了研究設(shè)計(jì)存在差異外，使用的封堵器也不同，CLOSUREⅠ使用STARFlex裝置進(jìn)行封堵，而PC及RESPECT試驗(yàn)中選擇Amplatzer封堵器，研究結(jié)論的分歧是否與封堵器差別有關(guān)，亦成為學(xué)者關(guān)注的焦點(diǎn)。Homung等[21]報(bào)道了不同封堵器封堵卵圓孔未閉預(yù)防卒中的5年隨訪結(jié)果，發(fā)現(xiàn)STARFlex封堵器血栓形成風(fēng)險(xiǎn)及心房顫動(dòng)發(fā)生率較高，Amplatzer封堵器在預(yù)防主要終點(diǎn)事件方面優(yōu)于STARFlex封堵器和Helex封堵器，表明術(shù)后腦卒中和TIA復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與封堵器類別有關(guān)。另外，在一項(xiàng)評(píng)估卵圓孔未閉封堵是否優(yōu)于藥物治療的薈萃分析中，亞組分析顯示Amplatzer封堵器治療組缺血性腦卒中較藥物組顯著降低，而在STARFlex封堵器組無明顯差異，因此選擇合適的封堵裝置，其治療效果可能優(yōu)于藥物治療而不增加新發(fā)心房顫動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)[22]。最近，對(duì)RESPECT的長期隨訪結(jié)果的最終分析顯示卵圓孔未閉封堵術(shù)后隱源性腦卒中的發(fā)生率顯著降低，伴隨著這些數(shù)據(jù)，美國FDA也于2016年10月批準(zhǔn)Amplatzer封堵器用于降低推測(cè)由卵圓孔未閉所致腦卒中患者的腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。最近，Kent等[23]通過患者個(gè)人水平的數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析，這些數(shù)據(jù)使3項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)化以及更詳細(xì)的統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)估成為可能，并將腦卒中、TIA或死亡的復(fù)合終點(diǎn)定義為主要終點(diǎn)事件，次要終點(diǎn)事件為復(fù)發(fā)性腦卒中。分析發(fā)現(xiàn)封堵組與藥物治療組之間主要終點(diǎn)事件發(fā)生差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（1.5%vs 2.3%，P=0.517），然而，在調(diào)整協(xié)變量后，差異顯著（HR：0.68，95%CI：0.46～1.00，P=0.049）。在不調(diào)整分析（HR：0.58，95%CI：0.34～0.98，P=0.043） 和協(xié)變量調(diào)整分析（HR：0.58，95%CI：0.34～0.99，P=0.044）中，封堵組與藥物治療組再次卒中的次要終點(diǎn)事件發(fā)生率差異顯著（0.7%vs 1.3%）。

越來越多的臨床研究也顯示介入封堵術(shù)治療卵圓孔未閉是一種安全、有效的方法，特別是合并有房間隔瘤及大量右向左分流[24-26]。有研究對(duì)＞55歲人群經(jīng)皮卵圓孔未閉封堵后缺血性腦卒中的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)探究得出結(jié)論，PFO封堵后缺血性腦卒中事件再發(fā)在老年人群中更加常見，在年輕患者中較為安全[27]。年齡是其多變量分析中唯一的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，腦卒中事件再發(fā)可能與隨著年齡增長所導(dǎo)致的動(dòng)脈粥樣硬化和心房顫動(dòng)發(fā)病率增高相關(guān)，而非反常栓塞所致。至于封堵手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇，目前文獻(xiàn)尚未達(dá)成共識(shí)，有學(xué)者認(rèn)為復(fù)發(fā)性腦卒中的發(fā)生率較低，因此對(duì)于隱源性腦卒中合并卵圓孔未閉患者來說并不急于進(jìn)行封堵手術(shù)，需要時(shí)間進(jìn)行徹底的檢查，并就其風(fēng)險(xiǎn)與收益進(jìn)行綜合的評(píng)估[28]；亦有學(xué)者在對(duì)隱源性腦卒中患者的長期隨訪結(jié)果中提出隱源性腦卒中的診斷到卵圓孔未閉閉合的時(shí)間應(yīng)盡可能短，盡管Kaplan-Meier曲線趨勢(shì)顯示卵圓孔未閉封堵的絕對(duì)收益隨著時(shí)間的推移而增加，但其相對(duì)收益已經(jīng)出現(xiàn)在第1年的隨訪中，可減少相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)40%，因此在封堵后第1年內(nèi)復(fù)發(fā)性腦卒中是可預(yù)防的[29]。

3 小結(jié)

卵圓孔未閉作為常見的先天性心臟病之一，因與臨床事件相關(guān)而引起重視，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，大量臨床試驗(yàn)證明卵圓孔未閉與隱源性腦卒中存在相關(guān)性，但卵圓孔未閉尚不能作為腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，臨床上仍需要觀察有無傳統(tǒng)的腦卒中發(fā)病的危險(xiǎn)因素，如高血壓、糖尿病、高脂血癥、頸動(dòng)脈斑塊等。對(duì)于卵圓孔未閉相關(guān)的隱源性腦卒中二級(jí)預(yù)防包括（1）藥物治療：抗血小板及抗凝治療；（2）經(jīng)皮卵圓孔未閉封堵治療。雖然3項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)并未證明卵圓孔未閉封堵治療在預(yù)防腦卒中再發(fā)方面優(yōu)于藥物治療，但近期臨床研究結(jié)果均顯示了其在隱源性腦卒中二級(jí)預(yù)防中較好的臨床療效及安全性。卵圓孔未閉的治療仍有許多問題需要解決，例如適應(yīng)證的把握、如何選擇治療方案及封堵器等，仍需要進(jìn)一步開展設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇髽颖倦S機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。