奧貝膽酸在原發(fā)性膽汁性膽管炎治療中的應(yīng)用

林衛(wèi)國(guó) 魯葆春

2014年11月，歐洲肝病學(xué)會(huì)（EASL）發(fā)表聲明，建議將原發(fā)性膽汁性肝硬化更名為原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC），通常情況下，大多數(shù)患者的病情并沒(méi)有發(fā)展到肝硬化這一晚期階段，這便使得原發(fā)性膽汁性肝硬化這一命名不能恰當(dāng)?shù)胤磻?yīng)該疾病的病理生理過(guò)程。同樣地，美國(guó)肝臟疾病研究協(xié)會(huì)（AASLD）、美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)（AGA）分別在2015年4月和7月先后通過(guò)此項(xiàng)提案[1]。

PBC是一種自身免疫介導(dǎo)的慢性膽汁淤積性肝病，作用于肝內(nèi)小葉間膽管而致非化膿性膽管炎，可逐漸進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化甚至是肝衰竭[2]。PBC的年發(fā)病率、患病率分別為 2～24/10 萬(wàn)人、19～240/10 萬(wàn)人[2]，且有研究顯示其發(fā)病率及患病率正逐年上升[3]。一直以來(lái)，PBC被視為以女性患者為主的膽道疾病，但近期相關(guān)數(shù)據(jù)表明該性別比例明顯低于先前的報(bào)道，且男性患者總病死率出乎意料地高[4]。熊去氧膽酸（UDCA）曾是美國(guó)FDA唯一批準(zhǔn)用于治療該疾病的臨床藥物[5]。臨床研究表明，UDCA可減少匯管區(qū)炎癥壞死并促進(jìn)膽管再生，早期應(yīng)用對(duì)延緩組織學(xué)進(jìn)展卓有療效，并利于提高無(wú)移植生存率[6-7]。但遺憾的是，仍有約40%的PBC患者對(duì)UDCA應(yīng)答欠佳或無(wú)法耐受，這使得新藥物的研制成為亟待解決的問(wèn)題[8]。近期，一種名為奧貝膽酸（OCA）的法尼醇X受體（FXR）激動(dòng)劑在多項(xiàng)關(guān)于PBC臨床治療的研究中顯示出良好的效果[9-11]，可明顯降低患者的堿性磷酸酯酶（ALP）、TBil及ALT等各項(xiàng)肝生化指標(biāo)水平，而這些研究成果進(jìn)一步支持FDA批準(zhǔn)OCA用于PBC患者的治療[12]。但另一方面，不良反應(yīng)瘙癢癥會(huì)隨著OCA劑量的增加而加重，在一定程度上對(duì)OCA在治療過(guò)程中的安全性和耐藥性產(chǎn)生了消極的影響[9-10]。近年來(lái)，OCA作為二線治療藥物備受國(guó)內(nèi)外學(xué)者關(guān)注，同時(shí)一系列相關(guān)研究相繼得以開展，現(xiàn)就其在PBC治療中的療效和不良反應(yīng)綜述如下。

1 OCA的概況

OCA，又名6-乙基鵝去氧膽酸（6-ECDCA）或INT-747，是一種強(qiáng)效選擇性FXR激動(dòng)劑，其激活FXR的活性為鵝去氧膽酸的100倍左右[13]。作為一種核受體[14]，F(xiàn)XR主要分布于肝臟和小腸，在減少膽汁酸（BAs）合成與調(diào)節(jié)肝腸循環(huán)（EHC）方面起關(guān)鍵性作用。一方面，F(xiàn)XR激動(dòng)劑可增強(qiáng)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19（FGF-19）的表達(dá)，而該因子在BAs合成過(guò)程中起抑制作用。此外，F(xiàn)XR激動(dòng)劑也可促進(jìn)小分子異源二聚體伴侶（SHP）的生成。FGF-19和SHP兩者均可下調(diào)BAs合成限速酶即膽固醇7-α-羥化酶（CYP7A1）的合成。毫無(wú)疑問(wèn)，OCA可通過(guò)促進(jìn)FGF-19和SHP的表達(dá)，有效抑制BAs的合成。另一方面，在FXR激動(dòng)劑刺激經(jīng)腸道膽固醇排泄途徑(TICE)后，已合成的BAs由此通路被分泌至回腸[15]。同時(shí)，F(xiàn)XR的激活也進(jìn)一步增加毛細(xì)膽管膜上膽鹽輸出泵（BSEP）的數(shù)量，使BAs的分泌增加[16]。此外，在回腸細(xì)胞中，回腸BAs結(jié)合蛋白（IBABP）、組織相容性轉(zhuǎn)運(yùn)體α-β二聚體（OSTα-OSTβ）及SHP均由FXR激動(dòng)劑促進(jìn)生成。而BAs通過(guò)頂膜鈉鹽相關(guān)性BAs轉(zhuǎn)運(yùn)體（ASBT）得以重吸收，接著與IBABP相結(jié)合，再由OSTα-OSTβ泵入門靜脈循環(huán)，最后依賴鈉-牛磺膽酸同向轉(zhuǎn)運(yùn)多肽（NTCP）重新攝入肝細(xì)胞，整個(gè)過(guò)程被稱為肝腸循環(huán)，可使近95%的BAs得以重吸收和利用[14]。在重吸收足量BAs的前提下，負(fù)反饋機(jī)制由此產(chǎn)生從而減少新BAs的合成與分泌。因此，OCA通過(guò)激活FXR在BAs代謝調(diào)節(jié)、維持BAs內(nèi)穩(wěn)態(tài)的過(guò)程中起到關(guān)鍵性作用，這也賦予了OCA抗膽汁淤積的功能。在相關(guān)研究方面，已有動(dòng)物模型試驗(yàn)證明OCA具有利膽和抗肝纖維化的作用[17-18]。

值得注意的是，在改善葡萄糖耐受不良、增強(qiáng)胰島素敏感性、糾正血脂異常及抑制肝臟脂肪變性等方面，OCA均可發(fā)揮重要作用。Vignozzi等[19]利用高脂飲食兔驗(yàn)證OCA在上調(diào)一氧化氮（NO）傳輸和抑制RhoA/ROCK通路的基礎(chǔ)上改善葡萄糖敏感性[19]。而在另一項(xiàng)研究中，OCA因下調(diào)參與脂肪合成和糖異生的肝臟基因表達(dá)而逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗和肝臟脂肪變性[20]。

2 臨床療效

在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照Ⅱ期臨床研究中，165例PBC患者被隨機(jī)分為10mg OCA組、25mg OCA組、50mg OCA組和安慰劑組。治療85d后，各實(shí)驗(yàn)組的ALP水平值（主要實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)）分別下降24%、25%和21%，而安慰劑組僅僅降低3%。在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，實(shí)驗(yàn)組中實(shí)現(xiàn)10%、20%ALP減少量的患者數(shù)比值分別為87%和69%，而相應(yīng)的百分比在安慰劑組卻只有14%和8%[9]。此外，該研究的次要實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)包括ALT、AST及谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT），3者在各OCA實(shí)驗(yàn)組都有較為明顯的降低。繼雙盲對(duì)照實(shí)驗(yàn)之后，ALP水平在為期12個(gè)月的開放式臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)從（285±15）U/L 降至（202±11）U/L。最后，在權(quán)衡肝生化指標(biāo)改善情況和不良反應(yīng)最小化的前提下，10mg/d劑量的OCA被證實(shí)可取得最佳的治療效果。

Nevens等[10]進(jìn)行了一項(xiàng)為期12個(gè)月的雙盲安慰劑對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)，將217例對(duì)UDCA應(yīng)答欠佳或無(wú)法耐受的PBC患者以1∶1∶1的比率隨機(jī)分配到10mg OCA組、5～10mgOCA組及安慰劑組。以下3點(diǎn)條件被定義為主要實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)：血清ALP值低于1.67倍正常值上限，并至少減少15%，而TBil要回歸正常水平。歷時(shí)12個(gè)月，相對(duì)于安慰劑組10%的患者實(shí)現(xiàn)上述目標(biāo)，5～10mg OCA組和10mg OCA組分別有46%和47%的患者達(dá)到主要實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)。由此可見(jiàn)，更小劑量的OCA同樣可以達(dá)到相似的臨床療效，而因瘙癢而導(dǎo)致的治療中斷反而相對(duì)更少。隨后的開放性臨床實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，實(shí)驗(yàn)組的ALP和TBil水平并沒(méi)有進(jìn)一步降低，而安慰劑組在接受OCA（初始劑量為5mg，根據(jù)療效調(diào)整）治療后取得了相似的治療效果。從數(shù)據(jù)上看，安慰劑組的ALP水平在實(shí)驗(yàn)?zāi)┫陆盗私?00U/L，接近1.67倍正常值上限，TBil降至0.6～0.7mg/dl。

上述Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)的目的在于比較OCA與安慰劑之間的療效差異，而由Samur等[11]進(jìn)行的臨床研究則是為證實(shí)OCA和UDCA的協(xié)同作用。經(jīng)數(shù)據(jù)分析，OCA聯(lián)合UDCA治療組相較于UDCA單藥治療組，肝病相關(guān)病死（5.7%vs 16.2%）、肝硬化失代償（4.5%vs 12.2%）、肝癌（4.0%vs 9.1%）及肝移植（1.2%vs 4.5%）的發(fā)生率下降的更為明顯，而15年無(wú)移植生存率卻從61.1%升高至72.9%。對(duì)比Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)，此項(xiàng)研究最明顯的優(yōu)勢(shì)在于對(duì)OCA的長(zhǎng)期臨床療效做出評(píng)估。

3 不良反應(yīng)

瘙癢是PBC患者最常見(jiàn)的臨床癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，可擾亂睡眠，壓抑情緒，甚至導(dǎo)致自殺[21]。一項(xiàng)關(guān)于PBC患者瘙癢發(fā)生率的研究表明，165例患者中約69%的患者有瘙癢的困擾，而75%的患者在確診為PBC前就已出現(xiàn)瘙癢癥狀[22]。

值得注意的是，接受OCA治療的患者其瘙癢癥狀會(huì)隨著OCA劑量的增加而加重[9-10]。比如，在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，10mg OCA組、25mg OCA組、50mg OCA組和安慰劑組患者的瘙癢發(fā)生率依次為47%、87%、80%和50%。此外，研究者依據(jù)嚴(yán)重程度將瘙癢分為輕、中、重度。雙盲實(shí)驗(yàn)期間，各實(shí)驗(yàn)組中出現(xiàn)重度瘙癢癥狀的患者比例分別為16%、24%、37%，但該比例在隨后的開放式實(shí)驗(yàn)中呈下降趨勢(shì)。相似的，在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，5～10mg OCA組（56%）和10mg OCA組（68%）的瘙癢發(fā)生率明顯高于安慰劑組（38%）。因?yàn)闊o(wú)法耐受瘙癢，10%的10mg OCA組患者退出試驗(yàn)，而5～10mg OCA組為1%，安慰劑組則無(wú)人退出。在開放式實(shí)驗(yàn)中同樣可以觀察到下降的瘙癢發(fā)生率，雖然所有實(shí)驗(yàn)組的總瘙癢發(fā)生率升高至72%。

目前，出現(xiàn)瘙癢的機(jī)制尚未明確，但自分泌運(yùn)動(dòng)因子-溶血磷脂酸軸（ATX-LPA axis）和BAsG蛋白偶聯(lián)受體（TGR5）兩者的激活被認(rèn)定為潛在原因[23-24]。但現(xiàn)階段尚未有相關(guān)研究報(bào)道OCA與ATX-LPA axis的關(guān)聯(lián)性。另一方面，OCA具有較弱的TGR5激活功能，但事實(shí)上OCA又會(huì)降低內(nèi)源性人類TGR5激活劑即DCA的水平[9]。此外，研究發(fā)現(xiàn)OCA的半合成硫酸酯衍生物INT-767是一種強(qiáng)效選擇性TGR5激動(dòng)劑[25]。假設(shè)人體可轉(zhuǎn)化OCA為INT-767，這意味著OCA與劑量相關(guān)的瘙癢癥狀密切關(guān)聯(lián)，但有待有關(guān)研究進(jìn)一步證實(shí)。

為了緩解甚至消除瘙癢癥狀，常見(jiàn)的藥物治療如BAs結(jié)合樹脂、利福平、阿片受體拮抗劑等可用于改善PBC患者的生活質(zhì)量[26]。至于對(duì)以上常規(guī)治療無(wú)效的患者則建議使用處于試驗(yàn)階段的藥物干預(yù)，包括光療、血漿分離置換法、白蛋白透析，回腸BAs轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑等等[26]。但由于局限性和不良反應(yīng)，以上藥物治療應(yīng)以循序漸進(jìn)的方式聯(lián)合使用，以實(shí)現(xiàn)效益最大化。

除加重瘙癢癥狀外，OCA對(duì)血脂變化也會(huì)產(chǎn)生影響，表現(xiàn)為HDL-C水平的降低。在Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)中均可觀察到總膽固醇水平的顯著降低，而其變化與HDL-C的下降密切相關(guān)，但試驗(yàn)后期HDL-C水平呈平穩(wěn)趨勢(shì)，并未進(jìn)一步降低[9-10]。Zhang等[27]研究發(fā)現(xiàn)FXR激動(dòng)劑可上調(diào)肝清道夫受體B1的表達(dá)從而增加HDL-C的腸道排泄。但目前尚未有報(bào)道稱OCA所引起的HDLC水平的減少會(huì)增加患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

4 小結(jié)

對(duì)于UDCA應(yīng)答不佳或無(wú)法耐受的患者，OCA作為二線藥物為其治療帶來(lái)新的選擇，Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)也進(jìn)一步證實(shí)OCA對(duì)改善患者血清生化指標(biāo)起重要作用。但根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，隨之加重的不良反應(yīng)卻限制了OCA的臨床應(yīng)用。同時(shí)，作為一種新的治療藥物，其確切的藥理機(jī)制仍有待闡明，且對(duì)于不同PBC臨床階段的患者尚無(wú)準(zhǔn)確的劑量指南。其次，雖然ALP和TBil水平可評(píng)估PBC患者的預(yù)后，有研究也評(píng)估了15年無(wú)移植生存率，但這僅是基于數(shù)學(xué)模型預(yù)測(cè)，仍無(wú)法確切證實(shí)長(zhǎng)期應(yīng)用OCA可以緩解或逆轉(zhuǎn)疾病的病理進(jìn)展和改善預(yù)后。此外，OCA劑量與瘙癢程度之間的關(guān)聯(lián)也尚未闡明。因此，未來(lái)仍需要相關(guān)臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證OCA對(duì)疾病長(zhǎng)期預(yù)后的改善效果，而且應(yīng)注重具體的機(jī)制研究，才能為OCA的臨床應(yīng)用提供強(qiáng)有力的理論和實(shí)踐支持。