神經(jīng)節(jié)苷脂相關(guān)吉蘭-巴雷綜合征14例報(bào)告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張翠靈， 余少華， 王 莉， 曹艷婷， 宋曉南， 曹 杰

吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barre,GBS)是一類免疫介導(dǎo)的周圍神經(jīng)病，以對(duì)稱性肢體癱瘓、腱反射減弱或消失為臨床特點(diǎn)，是脊髓灰質(zhì)炎基本被消滅后急性遲緩性癱瘓最主要的原因。全球年發(fā)病率為0.81～1.89/10 萬(wàn)人。GBS的預(yù)后相對(duì)較好，且隨著呼吸機(jī)在臨床的應(yīng)用，該病的死亡率明顯下降，但仍有大約20%的患者遺留嚴(yán)重的肢體功能障礙。發(fā)病原因考慮與感染性病原微生物有關(guān)，也有研究報(bào)道神經(jīng)節(jié)苷脂可能誘發(fā)GBS，且此類患者病情較重、預(yù)后差。本研究將近5 y內(nèi)本科收治的神經(jīng)節(jié)苷脂相關(guān)的GBS14例報(bào)道如下，并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 病例資料

1.1 一般資料 符合標(biāo)準(zhǔn)的GBS患者共14例，包括男9例、女5例，平均年齡57歲(23～74歲)。應(yīng)用神經(jīng)節(jié)苷脂治療的情況：3例為腰椎手術(shù)后，1例腱鞘炎術(shù)后，2例外傷后，2例腦出血及1例腦梗死治療，1例蛛網(wǎng)膜下腔出血并后交通動(dòng)脈瘤栓塞術(shù)后，3例頸椎/腰椎病治療，1例“耳聾”輔助治療。1例發(fā)病前5 d有腹瀉，1例發(fā)病前4 d有咳嗽、流涕癥狀，余無前驅(qū)感染史。13例于開始治療7～15 d出現(xiàn)肌無力癥狀，最長(zhǎng)1例為32 d。

1.2 臨床表現(xiàn) 均以四肢無力為主要表現(xiàn)(100%)，其中10例以四肢無力為起始癥狀，4例以單肢、單側(cè)肢體或雙上肢無力起病，并迅速進(jìn)展至四肢。4例合并顱神經(jīng)損傷(動(dòng)眼神經(jīng)、面神經(jīng)、舌下神經(jīng)及副神經(jīng))，均為運(yùn)動(dòng)性顱神經(jīng)，表現(xiàn)為眼球活動(dòng)障礙、雙眼瞼閉合無力、伸舌力弱、聳肩及抬頭無力，且該4例患者病情均較重，其中3例需機(jī)械通氣。合并感覺異常者5例(33%)，主訴或體征為四肢“套樣”感覺減退或雙下肢遠(yuǎn)端痛覺減退，其中2例病情較重。4例伴有自主神經(jīng)功能損傷，表現(xiàn)為大汗、尿潴留、心律及血壓不穩(wěn)，其中3例病情較重。

1.3 神經(jīng)電生理及腰穿檢查 除3例未做肌電圖檢查外，余11例均提示上、下肢周圍神經(jīng)源性損傷，運(yùn)動(dòng)纖維軸索損害為主，4例伴有運(yùn)動(dòng)、感覺神經(jīng)脫髓鞘改變。10例完成腰穿檢查，腦脊液蛋白0.81～7.74g/L,白細(xì)胞 0～17×106/L，呈“蛋白-細(xì)胞解離”。

1.4 病情嚴(yán)重程度及轉(zhuǎn)歸 疾病達(dá)峰時(shí)Huges功能等級(jí)(HFGS)評(píng)分≥4分者10例，即患者無法自行或幫助下行走，需臥床或輪椅輔助，機(jī)械通氣。該組疾病平均達(dá)峰時(shí)間為5 d(1～10 d)，進(jìn)展快且恢復(fù)時(shí)間長(zhǎng)。本研究中所有患者疾病達(dá)峰及出院時(shí)HFGS評(píng)分為(3.93±0.92)、(3.17±1.19)，平均住院時(shí)間為32 d，包括出院時(shí)仍需臥床或呼吸機(jī)輔助治療者。4例需機(jī)械通氣。轉(zhuǎn)歸：2例在院，1例出院時(shí)無法脫離呼吸機(jī)，7例出院時(shí)肌力較前好轉(zhuǎn)，但仍需臥床或輪椅幫助，4例可自行或幫助下行走。

2 討 論

GBS是一類免疫介導(dǎo)的急性炎性周圍神經(jīng)病。包括急性炎性脫髓鞘性多發(fā)神經(jīng)根神經(jīng)病、急性運(yùn)動(dòng)軸索性神經(jīng)病(acute motor axonal neuropathy，AMAN)、急性運(yùn)動(dòng)感覺軸索性神經(jīng)病(acute motor-sensory axonal neuropathy，AMSAN)、Miller Fisher 綜合征、急性泛自主神經(jīng)病和急性感覺神經(jīng)病等亞型。有研究者認(rèn)為AMAN與AMSAN可能具有相同的發(fā)病機(jī)制并統(tǒng)稱為“軸索型GBS”。分子模擬及交叉免疫反應(yīng)是GBS重要的發(fā)病機(jī)制，細(xì)胞免疫和體液免疫均參與了其發(fā)病過程[1]。

關(guān)于GBS的發(fā)病機(jī)制，自1998年首次發(fā)現(xiàn)GBS患者血清中存在抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體后，關(guān)于該抗體的研究越來越多，大約60%GBS患者在發(fā)病急性期的血清可檢測(cè)到該抗體，并在GBS的發(fā)病中起重要的作用[1]。神經(jīng)節(jié)苷脂廣泛分布于全身各組織細(xì)胞膜的表面，以神經(jīng)系統(tǒng)含量最為豐富，在細(xì)胞生長(zhǎng)、分化以及信息傳導(dǎo)方面發(fā)揮重要的作用，根據(jù)糖基結(jié)合唾液酸分子的數(shù)目及部位分為GM、GD、GT、GQ。而抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體或抗體復(fù)合物的來源，普遍認(rèn)為是細(xì)菌或病毒的脂多糖(LPS)結(jié)構(gòu)與人類外周神經(jīng)的神經(jīng)節(jié)苷脂結(jié)構(gòu)類似，可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體，錯(cuò)誤識(shí)別人外周神經(jīng)纖維的糖基抗原表位，對(duì)施萬(wàn)細(xì)胞或軸索的功能產(chǎn)生影響[2,3]。除此之外，注射外源性神經(jīng)節(jié)苷脂可誘導(dǎo)體內(nèi)產(chǎn)生抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體[4]，引起機(jī)體自身免疫性周圍神經(jīng)損傷。本研究中1例血清抗GM1、GQ1b抗體陽(yáng)性，1例抗GM1抗體陽(yáng)性且發(fā)病前無病毒感染等病史，也證實(shí)抗體來源可能為注射外源性神經(jīng)節(jié)苷脂。YuKi團(tuán)隊(duì)利用神經(jīng)節(jié)苷脂成功制作了GBS的動(dòng)物模型，經(jīng)注射神經(jīng)節(jié)苷脂的家兔迅速出現(xiàn)四肢遲緩性癱瘓，且于血清中檢測(cè)到高水平的抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體，病理表現(xiàn)為周圍神經(jīng)軸突變性[5]。

神經(jīng)節(jié)苷脂源性GBS，早在1991年Yuki團(tuán)隊(duì)就報(bào)道了1例神經(jīng)節(jié)苷脂治療后肢體無力加重的病例[6]。此后關(guān)于神經(jīng)節(jié)苷脂治療并發(fā)GBS的案例在意大利、西班牙等國(guó)家被陸續(xù)報(bào)道[7]，意大利與德國(guó)分別于1993年、1989年將神經(jīng)節(jié)苷脂撤出了市場(chǎng)[8]。2001年匡培根教授提出警惕神經(jīng)節(jié)苷脂致GBS的作用[9]。然而Govoni 等[10]進(jìn)行的回顧性調(diào)查發(fā)現(xiàn)，停用神經(jīng)節(jié)苷脂后當(dāng)?shù)谿BS發(fā)病率并未顯著下降。且部分研究認(rèn)為神經(jīng)節(jié)苷脂可增加損傷后神經(jīng)元的側(cè)枝生長(zhǎng)進(jìn)行神經(jīng)修復(fù)，且可改善帕金森病的行為障礙[11]。另外有共識(shí)指出:單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂主要用于急性腦、脊髓損傷，也用于其他原因?qū)е碌闹袠猩窠?jīng)系統(tǒng)損傷，包括:腦卒中、缺氧缺血性腦病、腦脊髓手術(shù)和腦脊髓放療等導(dǎo)致的腦脊髓神經(jīng)損傷[12]。有文獻(xiàn)報(bào)道的6例外傷和手術(shù)后出現(xiàn)GBS，其中4例在發(fā)病前使用過神經(jīng)節(jié)苷脂[13]。國(guó)內(nèi)仍間斷有神經(jīng)節(jié)苷脂源性GBS的報(bào)道[14]，出現(xiàn)GBS的時(shí)間多發(fā)生在用藥10 d左右。有研究者統(tǒng)計(jì)了1990年～2014年中外文數(shù)據(jù)庫(kù)中收錄的神經(jīng)節(jié)苷脂致GBS的患者54例，用藥原因主要為疼痛、腦血管病及周圍神經(jīng)疾病，其中靜脈注射發(fā)生率占50%，且15例無好轉(zhuǎn),6例死亡[15]?；诙嗉裔t(yī)院陸續(xù)上報(bào)神經(jīng)節(jié)苷脂致不良反應(yīng)的情況，國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局于2016年11月做出了“關(guān)于修訂單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射劑說明書的公告”，增加了可能導(dǎo)致GBS的警示語(yǔ)。本研究患者多數(shù)于開始治療7 d～15 d時(shí)出現(xiàn)GBS，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。從應(yīng)用神經(jīng)節(jié)苷脂的情況來看，半數(shù)為外科手術(shù)或外傷后，其余為急性腦血管疾病及脊柱疾病等。臨床上應(yīng)用的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉、腦苷肌肽、復(fù)方曲肽、復(fù)方腦肽節(jié)苷脂，自豬腦或牛腦中提取制得，主要成分均為神經(jīng)節(jié)苷脂。5 y內(nèi)本科已收治14例神經(jīng)節(jié)苷脂源性GBS患者，且多數(shù)癥狀較重、預(yù)后不佳，提示部分單位或科室人員對(duì)神經(jīng)節(jié)苷脂引發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)不足，藥物說明也應(yīng)當(dāng)加以補(bǔ)充。

本研究中，患者主要表現(xiàn)為四肢無力，可伴顱神經(jīng)損傷、感覺異常及自主神經(jīng)功能損傷。14例患者疾病達(dá)峰時(shí)10例需臥床或機(jī)械通氣。除3例未完成肌電圖檢查外，余均提示以運(yùn)動(dòng)神經(jīng)軸索損害為主，考慮神經(jīng)節(jié)苷脂源性GBS多為軸索型，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[16～18]。對(duì)比我院2013年收治的非神經(jīng)節(jié)苷脂源性AMAN患者HFGS評(píng)分，疾病達(dá)峰時(shí)是(3.87±0.92)，出院時(shí)是(2.93±1.1)，住院時(shí)長(zhǎng)22 d[18]，提示神經(jīng)節(jié)苷脂相關(guān)GBS疾病恢復(fù)時(shí)間長(zhǎng)，且肢體功能恢復(fù)差。本研究中4例合并顱神經(jīng)損傷者均較重，且3例需機(jī)械通氣；4例合并自主神經(jīng)功能損傷者，3例較重，提示顱神經(jīng)損傷及自主神經(jīng)功能損傷可能病情更重。

關(guān)于外源性神經(jīng)節(jié)苷脂主要致軸索型GBS及較其他軸索型GBS恢復(fù)時(shí)間長(zhǎng)、預(yù)后差，目前機(jī)制未明?，F(xiàn)有的研究認(rèn)為AMAN多數(shù)與空腸彎曲菌感染有關(guān)，血清中以抗GM1抗體、抗GalNAc-GDla抗體及抗GD1a抗體多見。GM1主要存在于外周運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的軸突膜上，尤其是郎飛結(jié)節(jié)點(diǎn)[5]，抗GM1抗體與之結(jié)合后激活補(bǔ)體，抗體及其介導(dǎo)的補(bǔ)體復(fù)合物共同攻擊軸突膜，引起運(yùn)動(dòng)神經(jīng)軸索的華勒氏變性，GM1抗體及其補(bǔ)體復(fù)合物可能直接損傷鈉通道功能，使神經(jīng)細(xì)胞受刺激時(shí)Na+內(nèi)流減少，阻礙動(dòng)作電位的產(chǎn)生[19]。抗GD1a抗體主要分布于軸膜、郎飛氏結(jié)及神經(jīng)末梢，在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)濃度為4%，在感覺神經(jīng)為1%。臨床資料顯示抗GD1a抗體陽(yáng)性者大多需機(jī)械通氣，且預(yù)后不佳。有研究者發(fā)現(xiàn)神經(jīng)節(jié)苷脂可能會(huì)和 GD1b 相互作用形成一種新的抗原決定簇，這種抗原決定簇決定了新的抗神經(jīng)節(jié)苷脂復(fù)合物抗體的產(chǎn)生，抗 GD1a/GD1b 抗體或抗 GD1b/GT1b 抗體陽(yáng)性的GBS患者病情通常比較嚴(yán)重，并需進(jìn)行機(jī)械通氣[20]。因此，外源性神經(jīng)節(jié)苷脂可能通過與人體自身的神經(jīng)節(jié)苷脂形成神經(jīng)節(jié)苷脂復(fù)合物抗體，引起運(yùn)動(dòng)神經(jīng)軸索損傷。

本研究不足之處在于，多數(shù)患者為外院應(yīng)用神經(jīng)節(jié)苷脂類藥物，具體劑量及時(shí)長(zhǎng)不詳，且無相關(guān)血清學(xué)抗體檢測(cè)，無法判斷藥物劑量、抗體種類及水平與疾病嚴(yán)重程度之間的關(guān)系。

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