從氧化應激理論探討“口瘡”發(fā)病機制與中醫(yī)防治

張喜召杜 羽范永升包 潔

口瘡，中醫(yī)又稱為“口糜”、“口瘍”、“口疳”、“口破”等，相當于現(xiàn)代醫(yī)學的口腔潰瘍、復發(fā)性口瘡（RAS）、復發(fā)性口腔潰瘍（ROU）、復發(fā)性阿弗他潰瘍（RAU），是“上火”最特征性的表現(xiàn)之一[1]。臨床表現(xiàn)以齒齦、舌體、兩頰、上腭等處黏膜出現(xiàn)米粒大小近似圓形或橢圓形的淺表性潰瘍?yōu)樘卣鳌，F(xiàn)代醫(yī)學對其病因病機目前尚無統(tǒng)一定論，潛在的誘發(fā)因素包括遺傳、免疫異常、微循環(huán)障礙、食物及藥物因素、營養(yǎng)因子缺乏、內(nèi)分泌紊亂、吸煙、感染、精神心理等[2]。有研究提示，氧化/抗氧化失衡導致的氧化應激反應與中醫(yī)“口瘡”的發(fā)生發(fā)展密切相關[3-6]，且與中醫(yī)陰陽理論的指導思想不謀而合[7]，下文將對此進行詳細闡述。

1 氧化應激與口瘡

氧化應激是機體受到多種內(nèi)源性或外源性有害刺激時，氧化與抗氧化失衡，傾向于氧化，使組織或細胞內(nèi)氧自由基生成增加和（或）清除能力降低，導致活性氧（ROS）在體內(nèi)或細胞內(nèi)蓄積而引起的氧化損傷過程[8]。ROS、脂質過氧化物（LPO）、丙二醛（MDA）等是氧化應激過程中產(chǎn)生的重要物質，是衡量氧化應激的重要指標[9-13]。

ROS是誘導機體發(fā)生氧化應激的主要物質，機體內(nèi)ROS含量是反映機體內(nèi)氧化應激水平最直接的標志物[9]。許多研究[3-4]發(fā)現(xiàn)，口瘡的發(fā)病與體內(nèi)氧自由基的蓄積有關。如林建[3]研究提示，體內(nèi)超氧自由基的生成和清除不平衡與ROU發(fā)病有關；陳謙明等[4]認為氧自由基在RAS的發(fā)病過程中可能是多因素致病的樞紐環(huán)節(jié)之一。LPO是由機體內(nèi)蓄積的ROS攻擊鄰近的細胞，與線粒體內(nèi)外膜的不飽和脂肪酸發(fā)生脂質過氧化反應而產(chǎn)生，可引起過氧化損傷，導致黏膜上皮形態(tài)和功能的變化，使?jié)冾l繁發(fā)

作[4-5]。陳謙明等[4]、吳葆萱等[5]研究發(fā)現(xiàn)ROU患者的血漿中LPO含量高于正常人。MDA為脂質過氧化反應的主要代謝產(chǎn)物，檢測其含量可間接反映組織中自由基的含量和脂質過氧化損害程度[10]。段朝輝等[6]研究發(fā)現(xiàn)口腔潰瘍患者與正常人群相比，血漿中MDA含量明顯增高，且經(jīng)過治療后血漿中MDA含量與正常對照組相比較無顯著差異。動物研究方面，燕曉東等[11]研究發(fā)現(xiàn)口腔潰瘍模型小鼠口腔黏膜潰瘍組織中MDA含量水平升高；鄒婧等[12]在口腔潰瘍大鼠模型中發(fā)現(xiàn)MDA的含量明顯升高。

從ROS、LPO、MDA等指標的變化可以發(fā)現(xiàn)，氧化作用在口瘡的發(fā)生中具有促進作用。Cimen等[13]研究發(fā)現(xiàn)RAS患者血清總氧化狀態(tài)（TOS）高于正常人群，且總抗氧化狀態(tài)（TAS）低于正常人群，氧化應激指數(shù)大于正常人群。因此，筆者認為氧化與抗氧化失衡導致的氧化應激異常，在口瘡的發(fā)病中有著重要的作用。

2 抗氧化作用與口瘡

機體是一個有機的統(tǒng)一體，面對氧化應激所產(chǎn)生的損傷，機體的抗氧化酶體系能夠清除體內(nèi)產(chǎn)生的活性氧類，從而保護機體免受氧化應激損傷。機體的抗氧化酶體系主要有：超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GPx）、過氧化氫酶等[14]。有學者[15-20]認為抗氧化酶體系損傷在復發(fā)性口腔潰瘍的發(fā)病中發(fā)揮重要作用。SOD是體內(nèi)重要的自由基消除劑，其對自由基的清除主要是在于使O2-發(fā)生歧化反應生成O2和毒性較低的過氧化氫（H2O2），從而解除O2-的毒性，對機體起保護作用[14]。當機體SOD含量下降，機體自由基清除能力受損，自由基在體內(nèi)蓄積，從而引起口瘡的發(fā)生[3]。GPx是體內(nèi)廣泛存在的重要的催化過氧化氫分解的酶，能特異地催化還原型GSH對過氧化的還原反應，可以起到保護細胞膜結構和功能完整的作用[14]。過氧化氫酶主要存在于過氧化酶體中，可以催化H2O2生成H2O和O2[14]。

但是，目前對于各抗氧化酶在口瘡中的研究結果尚不統(tǒng)一。Gupta 等[15]、Karincaoglu 等[16]、Momen-Beitollahi等[17]、Saxena 等[18]研究顯示 RAS 患者體內(nèi)SOD含量低于正常人群，而Gunduz等[19]、Altinyazar等[20]研究結果顯示RAS患者體內(nèi)SOD含量高于正常人群；Cimen 等[13]、Ishita Gupta 等[15]、Arikan 等[21]發(fā)現(xiàn)RAS患者體內(nèi)GPx含量低于正常人群，而Mo men-Beitollahi等[17]、Saxena[18]發(fā)現(xiàn) RAS 患者體內(nèi)GPx含量高于正常人群；Cimen等[13]、Karincaoglu等[16]和Saxena[18]研究結果顯示RAS患者體內(nèi)過氧化氫酶含量減少，而 Ishita Gupta 等[15]和 Altinyazar等[20]研究結果顯示，RAS患者體內(nèi)過氧化氫酶含量增多。究其結果不同的原因，筆者認為可能是氧化損傷的程度不同導致抗氧化酶含量及功能的差異，當氧化應激損傷在機體自身修復的能力之內(nèi)時，機體可產(chǎn)生相應的抗氧化酶對氧化損傷進行自我的修復，此時機體各抗氧化酶含量則升高；當氧化應激損傷超過自身修復能力時，過氧化反應則抑制抗氧化酶，使其含量有所下降。雖然各研究的結果有所不同，但可以看出抗氧化酶體系功能的的異常在口瘡的發(fā)病中同樣起著重要作用。

3 氧化應激與中醫(yī)理論的聯(lián)系

3.1 氧化應激與“治未病” 中醫(yī)“治未病”是一種倡導以預防為主，防患于未然的思想和觀念。中醫(yī)“未病”主要有兩層含義：一是未發(fā)病前的亞健康狀態(tài)，二是已病后未發(fā)生重大傳變的時期。氧化應激與中醫(yī)“未病”有著密切的聯(lián)系。研究[22]認為氧化應激存在三個水平：正常水平、亞健康水平和致病水平，當氧化應激水平高于正常且低于臨界致病水平時是氧化應激窗口期，氧化應激窗口期就是中醫(yī)理論的“未病”狀態(tài)。在氧化應激窗口期內(nèi)，對氧化應激水平進行干擾，調(diào)降高活性粒子水平，與中醫(yī)“不治已病，治未病”的理念相合。

3.2 氧化應激與“陰陽理論” 陰陽理論是中醫(yī)學的基本理論。中醫(yī)認為，只有陰陽平衡，才能維持機體的各種生命活動的正常進行，即“陰平陽秘，精神乃治”，當這種平衡打破時，各種病癥就會隨之出現(xiàn)?，F(xiàn)代醫(yī)學認為氧化/抗氧化平衡是人體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的內(nèi)容之一[23]。兩者從不同的角度解釋了機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要性，有諸多的相似之處。首先，正常情況下兩者都有著動態(tài)平衡的特點。陰陽之間的平衡不是靜止的和絕對的平衡，而是在一定限度、一定時間內(nèi)的“陰消陽長”、“陽消陰長”之中維持著相對的平衡。同樣，氧化與抗氧化在某一時間點上也不是完全相等的，只要從整體而言，氧化與抗氧化之間作用大致相等，就可認為機體的氧化與抗氧化是平衡的；其次，兩者都存在著相互制約，相互消長的對立制約關系。而氧化應激的發(fā)生就是因為機體內(nèi)氧化作用亢進，抗氧化作用“制約不及”，導致兩者間的動態(tài)平衡遭到破壞而產(chǎn)生，相當于“陰陽失衡”導致的“陰盛則陽病，陽盛則陰病”。

4 中醫(yī)對口瘡的認識

口瘡，最早見于《素問·氣交變大論》：“歲金不及，炎火乃行……民病口瘡。”“火熱”為其基本的發(fā)病因素，但總不離陰陽失衡。而“火熱”之邪又可分“虛”、“實”兩端。實證多因心脾積熱實火妄動，循經(jīng)上攻于口腔，灼傷肌膜，熱腐肌肉，以致口腔潰爛成瘡。如《諸病源候論》曰：“臟腑熱盛，熱乘心脾，氣沖于口與舌，故令口舌生瘡也?！碧摪Y多由心腎不交，水火不濟陰虛火旺，虛火浮越，循經(jīng)上炎口腔而致口舌生瘡；或素體陽虛，或過用寒涼而致脾腎陽虛，虛陽上越，發(fā)為口瘡。如《證治準繩·雜病》：“夫火有虛實,……因胃虛谷少火，則所勝腎水之氣逆而承之，反為寒中，脾胃虛衰之火，被迫炎上，作為口瘡。”《古今醫(yī)統(tǒng)大全》有“口瘡有虛實之熱，……酒色過度之人服涼藥久而不愈者，乃中氣不足”等說法。

5 中醫(yī)藥通過調(diào)整氧化/抗氧化間的平衡治療口瘡

中醫(yī)藥在治療口瘡中有著獨特的優(yōu)勢。在辨證論治的基礎上，中醫(yī)藥可通過改善體質，調(diào)整機體整體的氧化/抗氧化之間的平衡，使其恢復正常水平，從而促進口瘡的愈合。燕曉東等[11]研究發(fā)現(xiàn)柴胡地骨皮湯可以降低潰瘍組織MDA含量，提高SOD和GSHPx的活性，促進潰瘍愈合速度；顧健峰等[24]研究發(fā)現(xiàn)雷公藤多苷對氧自由基和脂質過氧化有一定的影響作用，能夠有效的預防復發(fā)性口瘡的復發(fā)；周芳等[25]研究發(fā)現(xiàn)絞股藍提取物絞股藍苷能夠提高RAU模型大鼠的抗氧化能力，促進潰瘍的愈合。張春旭等[26]研究發(fā)現(xiàn)龍膽清熱顆粒能夠降低ROU患者血清中MDA，提高SOD活性，有利于潰瘍的愈合。

綜上所述，中醫(yī)口瘡的發(fā)病與“火熱”之邪密切相關，總不離陽陽失衡。氧化與抗氧化失衡導致的氧化應激，與中醫(yī)陰陽理論不謀而合，在口瘡的發(fā)病中有著重要的作用。筆者認為可以以氧化應激理論為基礎，挖掘傳統(tǒng)中醫(yī)理論對口瘡尚不清楚的機制，并可將這些機理標準化、客觀化，然后在辨證論治的基礎上，運用中醫(yī)藥調(diào)整氧化與抗氧間的相互作用，使機體氧化應激狀態(tài)恢復正常，即中醫(yī)“陰平陽秘”的狀態(tài)，從而達到對口瘡的治療和預防。

［1］何淼泉，鮑璽，溫成平.火熱證候的臨床特征［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2013，28（3）：791-792.

［2］張震康，俞光巖.實用口腔科學［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2009：123-125.

［3］林健.復發(fā)性口腔潰瘍與血中SOD及過氧化質脂關系的研究［J］.臨床口腔醫(yī)學雜志，2009，25（4）：240-240.

［4］陳謙明，李秉琦，周敏，等.氧自由基在復發(fā)性口瘡發(fā)病中的作用［J］.華西口腔醫(yī)學雜志，1995，13（4）：237-240.

［5］吳葆萱，陳瑩.復發(fā)性口腔潰瘍患者脂質過氧化物和T淋巴細胞亞群的研究［J］.臨床口腔醫(yī)學雜志，1992，8（1）：6-7.

［6］段朝暉，蔡華雄，朱越廣.復發(fā)性口腔潰瘍患者血漿 SOD活性和 MDA含量變化與意義［J］.廣東牙病防治，1999，7（3）：8-9.

［7］余文靜，李著華.中醫(yī)陰陽平衡與機體氧化還原態(tài)平衡關系的初探［J］.時珍國醫(yī)國藥，2010，21（11）：2963-2965.

［8］ Sohal RS，Allen RG.Oxidative stress as a causal factor in differentiation and aging：a unifying hypothesis［J］.Experimental gerontology，1990，25（6）：499-522.

［9］白玉婷，周白麗.氧化應激與心血管疾病關系的研究進展［J］.醫(yī)學綜述，2012，18（2）：192-194.

［10］陳金英，馬小霞，雷偉麗，等.烏司他丁對異位妊娠內(nèi)出血休克患者氧自由基和腎功能的影響［J］.浙江中西醫(yī)結合雜志，2011，21（3）：156-158.

［11］燕曉東，席軍.柴胡地骨皮湯對口腔潰瘍小鼠模型口腔黏膜中SOD，GSH-Px活性及MDA含量的影響［J］.西部中醫(yī)藥，2014，27（10）：20-21.

［12］鄒婧，王凱，李海艷，等.艾納香口腔護理液抗口腔黏膜潰瘍的藥效學研究［J］.中國現(xiàn)代中藥，2016，18（12）：1589-1593.

［13］ Cimen MYB，Kaya TI，Eskandari G，et al.Oxidant/antioxidant status in patients with recurrent aphthous stomatitis［J］.Clinical and experimental dermatology，2003，28（6）：647-650.

［14］查錫良.生物化學［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2012：176-178.

［15］ Gupta I，Shetti A，Keluskar V，et al.Assessment of serum enzymatic antioxidant levels in patients with recurrent aphthous stomatitis：a case control study［J］.Enzyme research，2014，2014：1-4.

［16］ Karincaoglu Y，Batcioglu K，Erdem T，et al.The levels of plasma and salivary antioxidants in the patient with recurrent aphthous stomatitis［J］.Journal of oral pathology&medicine，2005，34（1）：7-12.

［17］Momen-Beitollahi J，Mansourian A，Momen-Heravi F，et al.Assessment of salivary and serum antioxidant status in patients with recurrent aphthous stomatitis［J］.Med Oral patol Oral cir bucal，2010，15（4）：557-561.

［18］ Saxena S.Assessment of plasma and salivary antioxidant status in patients with recurrent aphthous stomatitis［J］.RSBO（Online），2011，8（3）：261-265.

［19］ Gunduz K，Ozturk G，Sozmen EY.Erythrocyte superoxide dismutase，catalase activities and plasma nitrite and nitrate levels in patients with Behcet disease and recurrent aphthous stomatitis［J］.Clinical and experimental dermatology，2004，29（2）：176-179.

［20］ Altinyazar HC，Gürel A，Koca R，et al.The status of oxidants and antioxidants in the neutrophils of patients with recurrent aphthous stomatitis［J］.Turkish Journal of Medical Sciences，2006，36（2）：87-91.

［21］ Arikan S，Durusoy C，Akalin N，et al.Oxidant/antioxidant status in recurrent aphthous stomatitis［J］.Oral diseases，2009，15（7）：512-515.

［22］余青.氧化應激窗口期理論或可印證中醫(yī)“治未病”思想［N］.中國醫(yī)藥報，2008-12-16（B06）.

［23］ Redza-Dutordoir M，Averill-Bates DA.Activation of apoptosis signalling pathways by reactive oxygen species［J］.Biochimica et Biophysica Acta（BBA）-Molecular Cell Research，2016，1863（12）：2977-2992.

［24］顧健峰，孫亞珍，李瑜芳，等.雷公藤多苷對復發(fā)性口瘡患者血漿脂質過氧化水平及超氧化水平及超氧化物岐化酶活性影響的研究［J］.中國醫(yī)藥導報，2012，9（10）：95-96.

［25］周芳，王丹楊，王琳，等.絞股藍皂苷治療復發(fā)性口腔潰瘍大鼠的實驗研究［J］.貴州醫(yī)藥，2014，38（7）：587-590.

［26］張春旭，劉海容，韓立燕，等.龍膽清熱顆粒對復發(fā)性口腔潰瘍大鼠模型的影響［J］.新中醫(yī)，2012，44（6）：160-162.