維生素D與肺結(jié)核病患者預(yù)后的關(guān)系

溫友利 黎聯(lián)

（1四川省自貢市第一人民醫(yī)院呼吸科 四川 自貢 643000）

（2重慶市江津區(qū)中心醫(yī)院呼吸科 重慶 402260）

結(jié)核病是一種慢性傳染病，流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國結(jié)核病疫情雖有所下降，但是結(jié)核病特別是耐藥結(jié)核病負(fù)擔(dān)仍很嚴(yán)重，結(jié)核病發(fā)病人數(shù)仍然較多，尤其是耐多藥結(jié)核?。∕ultidrug-resistant tuberculosis,MDR-TB）的增多和人免疫缺陷病毒引起的雙重感染及結(jié)核導(dǎo)致肺和相關(guān)器官損害使結(jié)核病的治療面臨新的挑戰(zhàn)，而最近的研究發(fā)現(xiàn)通過提高結(jié)核病患者的免疫功能，可以增強(qiáng)機(jī)體對抗MTB的能力，為結(jié)核病的防治提供新的手段。VD的經(jīng)典生物作用是調(diào)節(jié)鈣磷代謝，但近年來更多關(guān)注其非經(jīng)典生物作用，它還有著廣泛的非骨骼效應(yīng)，與心血管疾病、免疫疾病、糖尿病、腫瘤等疾病密切相關(guān)，為肺結(jié)核的輔助治療提供新的思路。

1.VD影響肺結(jié)核預(yù)后的機(jī)制

VD對肺結(jié)核預(yù)后影響的可能機(jī)制如下：

1.1 VD對體重的影響在肺結(jié)核預(yù)后中作用

VD促進(jìn)鈣磷吸收，維持BMI指數(shù)，與低體重組人群相比，體重指數(shù)正常、超重、肥胖3組有更高的25(OH)D水平(P=0.002)，但體重指數(shù)正常、超重、肥胖3組人群間血清25(OH)D水平無明顯差異[1]，故VD在維持人體體重中起到重要作用，而BMI＜20，發(fā)生肺結(jié)核的危險(xiǎn)度明顯增高[2]。

1.2 VD輔助治療結(jié)核主要是通過調(diào)節(jié)肺結(jié)核患者免疫功能起作用：

（1）VD通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的功能發(fā)揮作用：機(jī)體的抗結(jié)核免疫反應(yīng)一方面是MTB激活巨噬細(xì)胞的TLR1/2，上調(diào)VDR表達(dá)，使1，25-(OH)2D3活化增多，使抗菌肽LL-37分泌增多，抑制MTB生長[3]，說明VD在其中參與作用。

（2）另一方面主要通過T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)巨噬細(xì)胞的細(xì)胞免疫功能：MTB存在于巨噬細(xì)胞，同時(shí)巨噬細(xì)胞也是MTB抗原的遞呈細(xì)胞和抗菌效應(yīng)細(xì)胞，被宿主肺泡巨噬細(xì)胞（alveolar macrophage，AM）吞噬的結(jié)核菌經(jīng)溶酶體酶等加工處理后產(chǎn)生抗原肽片段，再與機(jī)體自身的主要組織相容性復(fù)合體II類因子結(jié)合形成復(fù)合物，抵達(dá)AM細(xì)胞表面，遞呈給CD4+T細(xì)胞的抗原識別受體，使之致敏、增殖；當(dāng)MTB抗原再次入侵，使CD4+T細(xì)胞致敏，通過Th-1和Th-2產(chǎn)生各種細(xì)胞因子如IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、γ干擾素等，從而導(dǎo)致單核巨噬細(xì)胞向患處趨化、聚集，發(fā)揮其抗微生物活性[4]。1，25-(OH)2D3可抑制細(xì)胞免疫相關(guān)的Th-l細(xì)胞，加強(qiáng)體液免疫相關(guān)的Th-2細(xì)胞[5]，路文盛等通過動(dòng)物試驗(yàn)表明1，25-(OH)2D3可以降低CD4+Th-1細(xì)胞，使CD4+T細(xì)胞由Th-1向Th-2轉(zhuǎn)化[6]；過高的1，25-(OH)2D3能抑制Th-1的免疫應(yīng)答，增強(qiáng)Th-2的病理反應(yīng)，過低的1，25-(OH)2D3可使肺結(jié)核感染風(fēng)險(xiǎn)增加。故為了更好的保持機(jī)體抗結(jié)核的免疫能力需要將VD維持在一定水平內(nèi)，保持Th-1與Th-2處于平衡狀態(tài)，從而使機(jī)體在免疫損傷最小情況下清除結(jié)核桿菌[7]。

（3）VD與結(jié)核藥物相互影響：抗結(jié)核藥可引起血清VD水平下降，異煙肼通過抑制VD分子結(jié)構(gòu)中的羥基，引起25-(OH)D3和1，25(OH)2D3的減少，利福平通過酶的誘導(dǎo)促進(jìn)25-(OH)D3轉(zhuǎn)化成無活力的代謝物[8]。

2.補(bǔ)充VD制劑對肺結(jié)核預(yù)后的影響

正是VD在結(jié)核發(fā)病及治療過程中有如此重要作用，國內(nèi)外對其機(jī)制及預(yù)后的試驗(yàn)研究都較多，但結(jié)果不一致，主要有幾種觀點(diǎn)：

2.1 VD的補(bǔ)充對肺結(jié)核預(yù)后有益

周穎等將入選的肺結(jié)核患者隨機(jī)分為對照組和治療組，治療組在抗癆治療基礎(chǔ)上加用VD制劑，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充VD制劑后治療組CD4+T細(xì)胞水平明顯升高[9]。Nursyam等對67名印尼肺結(jié)核患者進(jìn)行的隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示補(bǔ)充維生素D(250μg每日1次)可以提高抗結(jié)核治療6周后的痰菌轉(zhuǎn)陰率[10]。同時(shí)Salahuddin等對259名肺結(jié)核患者在接受標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核治療同時(shí)，隨機(jī)肌注大劑量VD315mg或生理鹽水(每月2次)，12周后發(fā)現(xiàn)肌注VD組患者影像學(xué)吸收較生理鹽水組更加明顯[11]，因此認(rèn)為肺結(jié)核患者抗結(jié)核治療的同時(shí)補(bǔ)充VD輔助治療可縮短痰涂片轉(zhuǎn)陰時(shí)間，加快影像學(xué)吸收，對肺結(jié)核治療有益。

2.2 VD與肺結(jié)核預(yù)后無明顯相關(guān)性

Wejse C將365名幾內(nèi)亞肺結(jié)核患者隨機(jī)分為兩組，實(shí)驗(yàn)組患者在入組時(shí)及開始標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核治療第5、8個(gè)月分別給予2.5mg 25-(OH)D3制劑，對照組給予安慰劑，試驗(yàn)結(jié)束后兩組總的治愈率無差異。

2.3 VD在肺結(jié)核部分基因型中有益

維生素D受體（VDR）分不同的表型，對補(bǔ)充VD反應(yīng)結(jié)果不一致，Martineau等將146名痰菌陽性并接受常規(guī)抗結(jié)核治療的肺結(jié)核患者分別在治療前、治療后第2、4、6周隨機(jī)給予2.5mg維生素D制劑或安慰劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)給予維生素D制劑的患者血清25-(OH)D水平增加，但補(bǔ)充了維生素D制劑后僅加快了含有tt基因型VDR受體亞組患者菌陽到菌陰的轉(zhuǎn)換時(shí)間。

在理論上VD在肺結(jié)核易感及預(yù)后中發(fā)揮作用，但現(xiàn)階段的實(shí)驗(yàn)結(jié)果不統(tǒng)一，出現(xiàn)此種不一致的可能原因有：（1）Nursyam等未評估參與者的基礎(chǔ)VD水平及隨訪期間的變化情況，導(dǎo)致不能完整反應(yīng)出每個(gè)個(gè)體在進(jìn)入實(shí)驗(yàn)組后由于其他因素干擾后導(dǎo)致VD水平的變化。

（2）由于目前并沒有一個(gè)大型的臨床數(shù)據(jù)研究能明確補(bǔ)充VD 的最佳劑量及最佳給藥間隔，導(dǎo)致每個(gè)研究組內(nèi)及不同研究組之間實(shí)際VD水平不一，部分可能補(bǔ)充不足，部分可能補(bǔ)充過量。

VD在肺結(jié)核發(fā)病及預(yù)后過程中均起著重要作用，參與結(jié)核患者細(xì)胞免疫，這從一些試驗(yàn)研究中證實(shí)，但臨床研究結(jié)果不完全一致。這是因?yàn)樵赩D與肺結(jié)核預(yù)后的研究過程中，干擾因素較多，且維生素D水平在人體是動(dòng)態(tài)變化過程。既往研究對VD水平?jīng)]有動(dòng)態(tài)監(jiān)測，或者監(jiān)測窗太長，不能真實(shí)反映VD水平，從而對研究結(jié)果產(chǎn)生影響；同時(shí)VD在肺結(jié)核預(yù)后中的免疫功能沒有一個(gè)明確的、公認(rèn)的標(biāo)志物能夠準(zhǔn)確的反映，故可為后續(xù)研究提供新的思路；明確VD與肺結(jié)核預(yù)后有無關(guān)系，存在何種關(guān)系，從而決定是否抗結(jié)核治療過程中需要加入VD輔助治療。