GLP-1受體激動劑的臨床應(yīng)用進展

萬丹丹 李曉舉 孫曙光（通訊作者）,2 李才銳,2

（1大理大學臨床醫(yī)學院 云南 大理 671000）

（2大理大學附屬醫(yī)院 云南 大理 671000）

1.GLP-1的功能和作用機制

天然的GLP-1具有促進胰島素合成和分泌，抑制胰高血糖素的釋放，保護胰島?細胞，改善胰島素的敏感性，延緩胃排空，增加外周組織對葡萄糖的攝取和利用，減少肝糖原的釋放等多種生理作用[1]。GLP-1的功能是由 GLP-1受體（GLP-1R）介導的。GLP-1R廣泛分布于胰腺、肝臟、腎臟等全身多個組織和器官。當機體受到食物、激素等信號刺激時，接收到信號的腸道L細胞會分泌GLP-1，游離的GLP-1與其受體結(jié)合后，激活腺苷酸環(huán)化酶（AC），AC增加引起細胞內(nèi)環(huán)腺苷酸（cAMP）濃度升高，進一步活化下游的蛋白激酶A（PKA）和鳥苷酸交換因子。激活的PKA導致K+通道關(guān)閉，Ga2+通道開放，Ga2+內(nèi)流，完成蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄及表達。但天然的GLP-1可被體內(nèi)的二肽基肽酶（DPP-IV）迅速降解，發(fā)揮活性時間僅為1～2min。因此，天然的 GLP-1很難用于臨床。大量的實驗研究發(fā)現(xiàn)了GLP-1RA，其既保留了天然GLP-1的生物活性，又可以不易被DPP-IV降解。

2.GLP-1RA對糖尿病的影響

2017版中國2型糖尿病防治指南的流行病學結(jié)果顯示，2010年及2013年，在全國范圍內(nèi)調(diào)查18歲以上人群的糖尿病患病率分別為9.7% 和10.4%。糖尿病的發(fā)病率和患病率逐年增加。因此，預防和治療糖尿病需引起廣泛關(guān)注。胰島?細胞分泌缺陷是2型糖尿病主要病因之一。因此保護?細胞功能，減少?細胞破壞是十分重要的。GLP-1RA屬于血漿葡萄糖濃度依賴型，可雙向調(diào)節(jié)胰島α細胞和?細胞的分泌功能、減少胰島?細胞凋亡、減輕炎癥細胞浸潤等方式來改善胰島?細胞的功能，增加胰島?細胞對葡萄糖的敏感性，促進胰島素的分泌，抑制胰高血糖素的釋放。

3.GLP-1RA對心血管系統(tǒng)的影響

2017年美國糖尿病學會指南[2]提出了GLP-1RA中的利拉魯肽具有心血管受益效應(yīng)。國內(nèi)外多個實驗數(shù)據(jù)顯示[3-4]，利拉魯肽心血管獲益的可能機制：減少氧化應(yīng)激，促進NO釋放，改善內(nèi)皮功能，抑制炎癥反應(yīng)，減少左室重構(gòu)，延緩AS進展，降低收縮壓、肺毛細血管楔壓，增加心肌梗死后的心肌挽救率，增加自噬，減少心肌損傷，調(diào)節(jié)心肌細胞內(nèi)鈣離子濃度，避免心肌細胞凋亡，改善代謝因素及年齡誘導的心肌纖維化 。

4.GLP-1RA對肥胖的影響

中國T2DM患者常伴有超重與肥胖，其中腹型肥胖占大多數(shù)。T2DM患者在應(yīng)用胰島素、TZDs等藥物降糖的過程中也可能導致體重增加。體重增加是心血管疾病的危險因素之一。研究發(fā)現(xiàn)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)可以合成GLP-1，且GLP-1受體在腦內(nèi)廣泛分布[5]。也就是說GLP-1既是一種胃腸道激素，也是一種腦神經(jīng)肽，并通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)介導抑制胃排空、增加飽腹感、影響食物攝取等作用，從而達到降糖減重的目的。自2007年以來多個專家共識及相關(guān)指南提出了T2DM合并肥胖應(yīng)給予關(guān)注及重視，共識推薦[6]：治療此類患者應(yīng)降糖、減重雙管齊下，而GLP-1RA兼顧降糖和減重的作用。

5.GLP-1RA對肝臟的影響

研究證實：肝細胞中存在GLP-1R，GLP-1RA可直接調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)的代謝、氧化應(yīng)激及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起的炎癥反應(yīng)，進而保護肝細胞。非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一種常見的肝臟疾病，10%以上的NAFLD的患者會發(fā)展成非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。研究發(fā)現(xiàn)GLP-1R在NASH患者身上比正常人明顯減少，提示NASH患者的GLP-1R信號通路受損，說明GLP-1受體信號通路可能與NAFLD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[7]。動物實驗研究結(jié)果提示：GLP-1RA可激活肝臟的GLP-1R，并能降低肝臟的內(nèi)臟脂肪含量，進一步預防和延緩非酒精性脂肪肝的發(fā)生與發(fā)展。

6.GLP-1RA對于骨骼系統(tǒng)的影響

對于糖尿病患者高血糖引起滲透性利尿，導致血鈣、血磷濃度降低，繼發(fā)甲狀旁腺激素（PTH）分泌增加，可誘發(fā)骨質(zhì)疏松。GIP-1通過刺激成骨細胞增殖和抑制細胞凋亡來增強骨的形成。GLP-1及其類似物可以通過降低血糖影響骨代謝，也可以通過破骨細胞RANKL途徑[8]來延緩骨質(zhì)疏松的進展。

7.GLP-1RA作用于神經(jīng)系統(tǒng)

心肌細胞、骨骼肌細胞及神經(jīng)細胞均屬于永久細胞，永久細胞一旦遭到破壞就造成永久性損傷。據(jù)報道Exendin-4可誘導大鼠嗜鉻細胞瘤PC12細胞分化，增強神經(jīng)生長因子介導神經(jīng)細胞分化，刺激神經(jīng)觸突生長[9]。國外學者研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠海馬腦區(qū)存在GLP-1受體基因的合成與表達，由GLP-1受體參與的信號轉(zhuǎn)到通路在海馬區(qū)參與學習記憶的形成過程，同時均有神經(jīng)保護作用[10]。

8.結(jié)論

綜上所述，GLP-1RA是一代新型的降糖藥，其發(fā)揮生理作用的前提是與GLP-1受體結(jié)合，GLP-1R廣泛分布于全身各組織器官，作用于胰腺調(diào)節(jié)血糖；作用于心血管系統(tǒng)保護心功能；作用在骨骼系統(tǒng)時可以減緩骨質(zhì)疏松等等，在多種疾病的治療上具有廣泛的應(yīng)用潛能。已成為備受矚目的新一類降糖藥物。