胎兒生長受限的治療

梅萍 陳建玲

（三峽大學第一臨床醫(yī)學院（宜昌市中心人民醫(yī)院婦產(chǎn)科） 湖北 宜昌 443000）

胎兒生長受限（fetal growth restriction FGR）是指胎兒受各種不利因素影響，未能達到遺傳學上可能達到的水平，表現(xiàn)為足月胎兒出生體重小于2500g；或胎兒體重低于同孕齡平均體重兩個標準差；或低于同孕齡正常體重的第10百分位數(shù)。

FGR是產(chǎn)科的重要并發(fā)癥之一，其發(fā)病率為3%～10%。迄今仍為現(xiàn)代產(chǎn)科學中引起圍生兒發(fā)病和死亡的主要原因。在妊娠早期[1]，母體螺旋動脈的滋養(yǎng)細胞侵襲改變并破壞子宮的平滑肌層，產(chǎn)生低阻力和高流量的子宮胎盤循環(huán)，能夠進行有效的物質交換以實現(xiàn)最佳胎兒生長條件。滋養(yǎng)細胞浸潤不足或不正常浸潤可導致螺旋動脈不完全重塑，并持續(xù)存在高阻力和低流量循環(huán)[2-3]。受FGR影響的妊娠胎盤通過組織活檢證實其子宮肌層螺旋動脈重塑存在重大缺陷[4-6]。胎兒生長受限和相關的胎盤病變，如先兆子癇、死產(chǎn)和胎盤早剝被認為是在早期妊娠時發(fā)生的，當孕婦螺旋動脈重塑不足導致持續(xù)的高阻力和低流量子宮胎盤循環(huán)時，隨之而來的胎盤缺血、再灌注損傷和氧化應激與血管生成/抗血管生成因子的不平衡相關[7-8]。一旦FGR被診斷出來，就需要采取其他策略來改善胎兒的生長和健康狀況，這可能會導致醫(yī)源性早產(chǎn)。故對FGR做出有效的治療至關重要?，F(xiàn)對近年來在FGR治療方面的最新進展綜述如下。

胎兒生長受限的治療：一般認為FGR的治療原則是：積極尋找病因、補充營養(yǎng)、改善胎盤微循環(huán)、適時終止妊娠。

1.一般治療

FGR的一般治療包括：戒煙戒酒，防止濫用藥物，臥床休息，間斷性吸氧，積極治療母體妊娠合并癥及并發(fā)癥。一般認為，臥床休息以左側臥位為優(yōu)，其可以減輕增大的子宮對下腔靜脈的壓迫，可以增加回心血量及心輸出量，從而增加子宮與胎盤的灌注，有利于胎兒的生長，但有部分研究并未證實其有效性，且妊娠期孕婦血液處于高凝狀態(tài)，長期臥床可導致血栓、便秘、肌萎縮等不良作用發(fā)生率增加。

2.營養(yǎng)治療

營養(yǎng)治療包括兩種，其一：增加母體氨基酸、葡萄糖、能量合劑等物質的攝取，因氨基酸是胎兒物質合成的基礎，葡萄糖為胎兒熱量來源，能量合劑有助于胎盤的物質轉運；其二：羊膜腔灌注藥物，通過胎兒的吞咽，使氨基酸經(jīng)消化道進入胎兒循環(huán)從而增加胎兒營養(yǎng)物質的攝取。

3.藥物治療

3.1 阿司匹林

多年來，人們了解到，阿司匹林可抑制前列環(huán)素和血栓素的產(chǎn)生。其中血栓素是一種強大的血管收縮劑和血栓前抗血小板藥物。長期低劑量使用阿司匹林不可逆地阻斷血小板中血栓烷A2的形成，抑制血小板聚集，從而改善胎盤微循環(huán)。最近，有研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林有細胞保護和抗氧化機制，且其獨立于環(huán)氧合酶抑制作用。此外，阿司匹林可增加內(nèi)皮細胞中血紅素加氧酶-1的活性，使血紅素分解代謝，從而導致氧化應激、損傷和炎癥的減輕，從而減少胎盤的病理損害[9]。

3.2 低分子肝素

最初對肝素預防胎盤病理的興趣集中在其的抗凝血特性上，并推測能防止胎盤血栓形成和隨后的梗塞導致流產(chǎn)。有數(shù)據(jù)表明肝素具有多種其他生物學性質，包括抗炎、補體抑制和抗腫瘤作用以及促血管生成的作用[10-12]。這些附加效應可能對滋養(yǎng)層的發(fā)育和侵襲產(chǎn)生積極影響，從而改善胎盤與胎兒之間的血供，促進胎兒宮內(nèi)生長發(fā)育。然而，體外研究結果存在不一致性，有的證實可抑制滋養(yǎng)細胞侵襲，特別是當肝素用于治療水平時。當胎盤絨毛以治療劑量暴露于低分子肝素時，發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細胞中可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體1濃度升高和血管內(nèi)皮生長因子信號傳導受損，但值得關注的是，雖然這些影響在健康的早期和足月妊娠胎盤中最為顯著，但在患有先兆子癇和/或FGR妊娠的胎盤中沒有?，F(xiàn)研究對于低分子肝素用于治療因胎盤導致的妊娠并發(fā)癥仍存在爭議[13]，但對達肝素能有效降低FGR的發(fā)生率表示肯定。

3.3 5-型磷酸二酯酶抑制劑

其可以阻斷磷酸二酯酶，防止血管平滑肌細胞內(nèi)第二信使環(huán)磷酸鳥苷的失活，這增強了一氧化氮的作用導致血管舒張。孕早期未進行完全重塑的母體螺旋動脈具有完整的或部分完整的肌層，因此可能對一氧化氮有反應并適合于血管舒張。西地那非為環(huán)磷酸鳥苷特異性5-型磷酸二酯酶的選擇性抑制藥。體外研究表明[14]，與健康對照血管相比，受FGR影響的妊娠子宮肌層小動脈血管收縮增加，血管舒張減少；而使用西地那非后改善了這種差異。在母體營養(yǎng)受限的FGR綿羊懷孕期間[15]，西地那非增加了胎兒生長和氨基酸可用性。另外，當使用子宮動脈栓塞在綿羊中產(chǎn)生FGR時，西地那非改善胎盤和小羊體重并改善臍動脈阻力增加的現(xiàn)象，但對母體子宮肌層血管阻力無影響。

3.4 母體血管內(nèi)皮生長因子基因治療

治療FGR的另一種方法是增加母體子宮動脈中血管內(nèi)皮生長因子的水平，從而改善局部血管舒張和血管生成，故可以增加胎盤與胎兒之間的血流量。這可以通過腺病毒基因載體來實現(xiàn)，注射到子宮動脈中或者施加到血管外，產(chǎn)生短期的血管內(nèi)皮生長因子表達。這種稱為治療性血管生成的技術已廣泛用于冠狀動脈缺血[16]，目前正在進行3期臨床試驗。大型和小型FGR動物模型的研究證實了這種方法在出生前改善胎兒生長的功效[17-19]。在正常羊妊娠中，與注射非血管活性載體相比，注射攜帶血管內(nèi)皮生長因子的腺病毒基因，在注射后7天內(nèi)增加了子宮動脈血流量，并且長期來看，這種流量增加至少持續(xù)4周直到妊娠結束。重要的是，胎兒組織中沒有載體擴增或表達的證據(jù)，載體對母體或胎兒血液動力學測量沒有影響。雖然這比口服藥物更具侵入性，但它具有針對母體子宮胎盤循環(huán)的血管活性變化的潛在優(yōu)勢。這一治療方法對于FGR的治療更有特異性，但需更進一步臨床實驗證實。

臨床醫(yī)生唯一可以提供的是醫(yī)源性早產(chǎn)，及時施用母體皮質類固醇和硫酸鎂以改善早產(chǎn)后的新生兒結局。由于FGR是圍產(chǎn)期胎兒發(fā)病和死亡的重要原因，故盡早干預FGR，并給予有效的治療是減少醫(yī)源性早產(chǎn)的重要措施。所以的FGR的治療還需要深入的研究。