視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞再生療法或可治療嚴(yán)重眼疾

復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院眼科研究院院長盧奕教授與加州大學(xué)圣地亞哥分校張康教授團(tuán)隊攜手，在應(yīng)用視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞重編程、再生療法用于治療嚴(yán)重眼部疾病研究方面取得重大進(jìn)展。

盧奕介紹，非脊椎動物（如魚類），當(dāng)其視網(wǎng)膜受損后，會啟動“去分化”和“細(xì)胞重編程”的過程，使穆勒細(xì)胞增殖并分化成多種不同類型的視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞，重塑視覺。哺乳動物視網(wǎng)膜含穆勒細(xì)胞、星形細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞等三種膠質(zhì)細(xì)胞，其中穆勒細(xì)胞是最主要的膠質(zhì)細(xì)胞，不但對視網(wǎng)膜正常發(fā)育有決定性作用，而且能支持神經(jīng)元活動、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)循環(huán)、維持細(xì)胞外環(huán)境平衡、調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜血管通透性，視網(wǎng)膜默勒細(xì)胞代謝如出現(xiàn)障礙，將導(dǎo)致視功能喪失、神經(jīng)元細(xì)胞死亡、視網(wǎng)膜水腫等。但哺乳動物與魚類相比，再生能力幾乎為零。

張康研究團(tuán)隊在對魚類再生能力的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，欲讓穆勒細(xì)胞“去分化”和“神經(jīng)細(xì)胞重編程” 成為視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞，需要重新激活特定的基因。這一發(fā)現(xiàn)給研究人員帶來了新的啟示。研究發(fā)現(xiàn)斑馬魚的視網(wǎng)膜受損后，一種叫做Ascl1的轉(zhuǎn)錄因子在穆勒細(xì)胞中的表達(dá)水平會上調(diào)，這對視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞的再生是必不可少的；但研究發(fā)現(xiàn)哺乳動物的視網(wǎng)膜受損后，該轉(zhuǎn)錄因子并不會表達(dá)。這關(guān)鍵因素是什么？于是，研究團(tuán)隊通過基因工程的手段，讓小鼠的穆勒細(xì)胞表達(dá)水平得到了上調(diào)，這樣，無論是體外實驗，還是體內(nèi)實驗，這種表達(dá)都使視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞得到了再生。但研究人員們很快發(fā)現(xiàn)好景不長，再生能力在小鼠出生后的第16天就消失了。此表明該表達(dá)并非是視網(wǎng)膜再生的唯一關(guān)鍵要素。為了克服這一障礙，研究人員雙管齊下，一方面利用遺傳改造的方法，提高穆勒細(xì)胞的表達(dá)，另一方面用表觀遺傳學(xué)方法在這些細(xì)胞中注射抑制劑，讓包括表達(dá)水平在內(nèi)的諸多轉(zhuǎn)錄因子能更好地促進(jìn)下游基因的表達(dá)。結(jié)果表明，該方法使穆勒細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)橐暰W(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞的效率有了大幅提高，且分化出的神經(jīng)細(xì)胞可與現(xiàn)有神經(jīng)元形成良好“突觸”，并融入視網(wǎng)膜的神經(jīng)環(huán)路中，使新形成的神經(jīng)細(xì)胞已具備正常生理功能。

目前張康研究團(tuán)隊已在靈長類動物模型中做了試驗，其安全性和效果很好，預(yù)計2018年年底前將進(jìn)入臨床試驗。