琥珀酸脫氫酶缺陷型腫瘤的研究進展

張繼明 張亞娟 成元華

（1貴州醫(yī)科大學(xué)醫(yī)藥衛(wèi)生管理學(xué)院藥學(xué)專業(yè)（營銷方向）2017級 貴州 貴陽 550004）

（2貴州醫(yī)科大學(xué)病理學(xué)教研室 貴州 貴陽 550004）

SDH基因是抑癌基因，其突變首先在副神經(jīng)節(jié)瘤（paraganglioma，PGL）和嗜鉻細(xì)胞瘤（pheochromocytoma，PCC）中被發(fā)現(xiàn)。隨后，相繼發(fā)現(xiàn)的SDH缺陷型腫瘤主要包括：PGL、胃腸道間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumour，GIST）、腎細(xì)胞癌（renal cell carcinoma，RCC）及垂體腺瘤[1]。對SDH缺陷型腫瘤的研究現(xiàn)狀進行綜述，以期尋找更好的治療方式。

1.對SDH的認(rèn)識

SDH復(fù)合物（簡稱SDHx）由SDHA、SDHB、SDHC和SDHD四個亞單位組成。任何一個亞單位缺失都將導(dǎo)致該復(fù)合物不穩(wěn)定，并誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生。

SDHx中任何一個基因發(fā)生突變或SDHC基因啟動子高甲基化，都將導(dǎo)致SDHB蛋白免疫組化表達(dá)缺失[1]，SDHA基因突變與蛋白表達(dá)之間的關(guān)系不確定[2]。因此，建議將SDHB蛋白免疫組化檢測納入SDH基因相關(guān)腫瘤的常規(guī)檢測中。

在SDH缺陷型腫瘤中琥珀酸大量堆積，使用體內(nèi)MRI光譜學(xué)分析及體外高分辨率魔角旋轉(zhuǎn)技術(shù)進行代謝物組學(xué)分析，可以作為推斷患者SDHx基因是否突變的輔助措施[3]。故可將上述兩種方法與SDHA和SDHB蛋白免疫組化相結(jié)合，為明確診斷SDHx缺陷型腫瘤提供更好的手段。

2.與SDH缺陷相關(guān)的腫瘤

2.1 SDH缺陷型PGL/PCC

PGL/PCC分別來源于腎上腺外交感神經(jīng)和腎上腺髓質(zhì)。目前發(fā)現(xiàn)至少30%的PGL/PCC與生殖系突變有關(guān)，已知基因包括：RET、VHL、NF1、SDHx、SDHAF2、MDH2和MEN1.8等。其中 RET、VHL、NF1及 SDHx基因與四種遺傳性疾病相關(guān)，依次為多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤2型、von Hippel-Lindau 綜合征、神經(jīng)纖維瘤病1型及遺傳性PGL/PCC綜合征[4]。SDHB、SDHC及SDHD基因突變在遺傳性PGL/PCC中常見，而SDHA基因突變則極少見[4]。

SDHx基因突變主要發(fā)生于腹腔內(nèi)腎上腺外和頭頸部PGL中，在所有PGL/PCC中約占15%。故PGL/PCC患者應(yīng)行SDHB蛋白免疫組化檢測，對SDHB蛋白陰性者進一步行基因檢測。

2.2 SDH缺陷型GIST

GIST是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤。大部分發(fā)生于成人，由CKIT或血小板源性生長因子受體α（platelet-derived growth factor receptor alpha，PDGFRA）基因突變導(dǎo)致，其余約85%的兒童病例和15%的成人GIST未發(fā)現(xiàn)此類型基因突變，被稱作CKIT/PDGFRA野生型GIST。野生型GIST又分為SDH缺陷型和非SDH缺陷型[5]。SDH缺陷型GIST主要包括：兒童型GIST、Carney三聯(lián)征、Carney-Stratakis綜合征、少數(shù)散發(fā)性GIST及神經(jīng)纖維瘤?、裥拖嚓P(guān)的GIST；其共同特征是SDHB蛋白表達(dá)均為陰性[5]。

SDH缺陷型GIST具有獨特的臨床病理特征：兒童及年輕女性多見，絕大多數(shù)發(fā)生于胃[5]。該類型腫瘤呈多結(jié)節(jié)狀生長，瘤細(xì)胞主要為上皮樣細(xì)胞型或混合細(xì)胞型，常見脈管浸潤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。目前，國內(nèi)推薦使用《中國胃腸間質(zhì)瘤診斷治療共識》（2017年版）[6]對GIST進行分級，并指出依據(jù)腫瘤大小及核分裂像計數(shù)對GIST進行危險度分級的方法并不適用于SDH缺陷型GIST，且該類GIST發(fā)生轉(zhuǎn)移的間期較長，應(yīng)長期隨訪。

2.3 SDH缺陷型RCC

在2016年的新分類中，SDH缺陷型RCC被認(rèn)為是一種特殊類型的腎癌，極其罕見[7]。

該類型腫瘤具有獨特的臨床病理特征。平均患病年齡為38歲，男性多見。鏡下，可見裹入的正常腎小管；瘤細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)可見嗜酸性絮狀物、空泡和包涵體；核為圓形或卵圓形。存在肉瘤樣變、較高的核級伴凝固性壞死者有較高轉(zhuǎn)移率，預(yù)后較差[7]。SDH缺陷型RCC以SDHB基因突變最多見。

2.4 SDH缺陷型垂體腺瘤

垂體腺瘤是一組由垂體前葉和后葉及顱咽管上皮殘余細(xì)胞發(fā)生的腫瘤，約占顱內(nèi)腫瘤的10%。Gill等[8]發(fā)現(xiàn)SDH缺陷型垂體腺瘤發(fā)病率極低。該型垂體腺瘤較其他垂體腺瘤可能更大，更容易產(chǎn)生催乳素。

3.展望

綜上，SDHB蛋白表達(dá)陰性為SDH缺陷型腫瘤的特征，該類型腫瘤大多伴有相應(yīng)的綜合征。SDH缺陷誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生的機制為抗腫瘤藥物研制提供了理論基礎(chǔ)。