中藥免疫治療原發(fā)性肝癌研究進展

黃安民 楊斯佳 虞璐琳 趙楊方 趙 蕾 劉文洪

原發(fā)性肝癌（primary hepatocellular carcinoma，HCC）能逃避機體免疫系統(tǒng)的多種機制的監(jiān)視，使得其療效及預后均不佳，是目前威脅人類健康最大的惡性腫瘤之一。目前，抗肝癌的單味中藥以及方劑基本具有益氣、活血、健脾、化瘀、疏肝解郁、清熱解毒等功效，有學者[1]報道，中藥能顯著提高肝癌患者的免疫功能，改善預后。本文通過查閱近幾年的文獻，篩選相關文獻，通過對前人的研究進行總結，挑選與上述功能相符且具有代表性的單味藥、方劑以及西醫(yī)治療輔助藥物，對其抗腫瘤的免疫機制進行綜述。

1 單味藥

1.1 人 參 人參是我國極為名貴的一種中藥材和食材，廣泛用于醫(yī)療以及食療保健，具扶正祛邪，增強體質(zhì)和提高免疫力的功效。吳日輝[2]發(fā)現(xiàn)人參皂苷能夠在不降低H22荷瘤鼠體質(zhì)量的前提下，促進荷瘤鼠 Th1、白細胞介素（IL-2）、干擾素（IFN-γ）的分泌，增強淋巴細胞的增殖能力，起到增強自身抗腫瘤免疫、抑制實體瘤生長的作用。趙會芬[3]認為，使用人參皂苷能夠在一定程度上回升肝癌患者血清中CD4+T、CD3+T、自然殺傷（NK）的數(shù)量以及 CD4+/CD8+比值，改善患者的免疫功能，幫助患者實現(xiàn)康復。

1.2 茯 苓 茯苓，主要藥用部位為多孔菌科茯苓的干燥菌核，研究發(fā)現(xiàn)其抗腫瘤、增強免疫功能、抗衰老氧化等作用尤為顯著。黃睿[4]發(fā)現(xiàn)高濃度的茯苓乙酸乙酯能夠刺激巨噬細胞分泌集落刺激因子，上調(diào)外周血白細胞水平，使腫瘤抑制率高達90%以上。昝俊峰[5]發(fā)現(xiàn)茯苓的三萜類成分可以增加脾臟質(zhì)量和體積以及白髓數(shù)量，增加腫瘤組織內(nèi)的淋巴細胞和巨噬細胞的浸潤，提高肝癌患者體內(nèi)的免疫功能，起抗肝癌作用。

1.3 白花蛇舌草 白花蛇舌草，俗稱蛇舌草、蛇舌癀等，茜草科，耳草屬，具有清熱解毒，利尿消腫，活血止痛功效。研究記載，白花蛇舌草對各種單核細胞、粒細胞型、淋巴細胞型的腫瘤細胞均有較強抑制作用。李潔等[6]發(fā)現(xiàn)白花蛇舌草能夠促進小鼠胸腺質(zhì)量及其指數(shù)升高，從而提高機體免疫功能以達到抗肝癌的效果。章尤權等[7]表明使用白花蛇舌草能夠降低肝癌小鼠組織中磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）等免疫抑制蛋白的表達水平，抑制肝癌血管生成。

1.4 姜 黃 姜黃，又稱郁金、寶鼎香等，其主要的抗肝癌成分是姜黃素，具有保護肝臟、抑制腫瘤增殖及轉(zhuǎn)移、誘導腫瘤凋亡等功能。美國國立腫瘤研究所己經(jīng)將其列為第三代癌化學預防藥。劉強[8]發(fā)現(xiàn)姜黃素能預防缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）蓄積，通過影響PI3K和絲裂原活白蛋白酶（MAPK）信號通路活化，抑制缺氧肝癌細胞中血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、胰島素樣生長因子I型受體（IGF-1R）的表達。黃睿[4]發(fā)現(xiàn)F4/80+CD11b+單核細胞來源的巨噬細胞向CCl4所致的肝纖維化小鼠，發(fā)現(xiàn)姜黃素能夠減少肝組織的炎性浸潤，能夠增加IL-1β、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-6mRNA 等促炎因子的釋放，對促纖維化因子-β1（TGF-β1）表達有抑制作用。

1.5 蜚 蠊 蜚蠊，俗稱蟑螂，其分布廣泛，是目前人類所知的最古老節(jié)肢動物之一。醫(yī)學古籍記錄其有散瘀、化積、解毒功效。近年發(fā)現(xiàn)美洲大蠊緩解惡性腫瘤、提高免疫力以及促進組織修復等臨床藥效尤為顯著[9]，其機制多通過顯著降低腫瘤組織中的甲胎蛋白（AFP），達到縮小腫脹肝臟的效果[10]。夏超[11]證實美洲大蠊水提物能夠明顯降低肝癌大鼠肝臟、脾臟指數(shù)，降低機體對α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）、TGF-β1等蛋白的表達，抑制肝纖維化向原發(fā)性肝癌演變。

2 中藥方劑

2.1 小柴胡湯 小柴胡湯具有和解少陽、瀉肝利膽、扶正驅(qū)邪等功效，在臨床治療原發(fā)性肝癌方面有一定的療效。章紅燕等[12]研究表明，小柴胡湯能夠通過增加IL-2、IFN-γ分泌，提高NK細胞活性，從而殺滅腫瘤細胞。張磊[13]發(fā)現(xiàn)小柴胡湯含藥血清一方面可以通過活化肝癌細胞的凋亡基因，增加細胞色素C表達，從而誘導機體啟動癌細胞的凋亡機制；另一方面能夠激發(fā)癌細胞的自噬作用，通過免疫消除機制達到抗肝癌作用。

2.2 四君子湯 四君子湯由人參、白術、茯苓、甘草四味中藥構成，具有改善患者術后營養(yǎng)狀態(tài)、調(diào)節(jié)免疫等功效，能有效解決肝癌患者免疫力低下的問題。劉詩泆等[14]發(fā)現(xiàn)黃芪四君子湯可以啟動免疫調(diào)節(jié)，活化 CD3+、CD4+T 淋巴細胞，促進 IgG、IgM、IgA、IL-2、INF-γ分泌，減輕肝癌術后免疫抑制現(xiàn)象。陳燕等[15]認為四君子湯能活化CD4+T和NK細胞，增強肝癌患者的細胞免疫功能，從而達到影響肝癌的發(fā)生發(fā)展的效果。

2.3 健脾方 健脾類方劑主要由佛手、栽術、白花蛇舌草、獲等、白術、苦參等藥物組成，許多學者認為其具有良好的抗肝癌作用。黃旭暉等[16]發(fā)現(xiàn)健脾化瘀方能調(diào)節(jié)肝癌小鼠的腫瘤免疫，抑制TGF-β、IL-10的表達，促進腫瘤休眠。王焱華等[17]患者使用健脾扶正湯，能夠顯著增加CD3+、CD4+T淋巴細胞的免疫功能以及CD4+/CD8+的比值，療效優(yōu)于純西醫(yī)治療。王磊等[18]認為補腎健脾方能夠增加肝癌患者CD3+、CD4+以及NK細胞數(shù)量，刺激INF-γ分泌，降低CD4+CD25+免疫抑制性調(diào)節(jié)性T細胞總量，進而改善生存質(zhì)量。

2.4 疏肝解毒方 疏肝解毒湯主要由黃芩、陳皮、青皮、石斛等中藥組成，具有疏肝解毒的功效，常用于治療肝膽氣郁、濕熱蘊結。安云等[19]發(fā)現(xiàn)疏肝解毒方能明顯提高大鼠免疫功能、減輕肝臟病變，抑制大鼠肝癌的發(fā)生發(fā)展。趙昌林等[20]通過隨機平行對照研究，發(fā)現(xiàn)疏肝健脾方聯(lián)合解毒化瘀方能夠抑制IL-6、IGF-IR釋放，從而促使肝癌細胞凋亡。

3 中西醫(yī)聯(lián)合治療

3.1 聯(lián)合化學治療 化療是目前治療原發(fā)性肝癌最常用的方法之一，但可明顯加重患者的免疫缺陷和免疫紊亂，甚至導致病情惡化。程堯等[21]研究表明，慈濟化癌保生湯能夠增強化療荷瘤鼠的脾臟活性，促進EPO和GM-CSF分泌，穩(wěn)定外周血象。劉文導等[22]報道，健脾補腎方中藥配合針灸可明顯提高TACE化療術后患者的外周血CD4+T淋巴細胞的總數(shù)和CD7+/CD8+T淋巴細胞的比例，促進IL-2分泌以及增強NK細胞的活性。孟平[23]發(fā)現(xiàn)中藥金龍膠囊聯(lián)合TACE能增強原發(fā)性肝癌患者CD3+、CD4+T淋巴細胞活性，療效高于單純性TACE治療。

3.2 聯(lián)合放射治療 放療對原發(fā)性肝癌近期療效較好，但遠期療效不理想，主要由于放療不僅可以殺傷癌細胞，也可破壞患者的免疫系統(tǒng)。吳鶴等[24]發(fā)現(xiàn)對放療后的肝癌患者應用中藥，可明顯改善患者肝脾不和的癥狀，加快機體免疫功能的恢復時間。王穎[25]發(fā)現(xiàn)放療聯(lián)合紫蘇異酮可保護患者的免疫細胞，并增強局部抗腫瘤作用。張華[26]研究表明，三維適形化療聯(lián)合中藥治療能夠明顯改善肝癌患者提高CD4+、CD8+T淋巴細胞的數(shù)量，改善患者的免疫功能，從而抑制腫瘤的生長甚至促進其縮小。

3.3 聯(lián)合手術治療 手術治療至今仍是目前治療肝癌的主要手段，肝癌根治術后患者免疫功能的狀況是影響手術預后的重要因素。雷華濤[27]發(fā)現(xiàn)中藥聯(lián)合手術治療原發(fā)性肝癌，能夠顯著增強NK細胞的活性，改善細胞免疫，遠期預后較好。金國賢等[28]發(fā)現(xiàn)肝癌大鼠切除部分肝臟后，使用四君子湯干預能夠顯著刺激機體產(chǎn)生大量CD4+T、CD3+T細胞、IgM、IgA、IgG以及提高CD4+/CD8+T比值。何津等[29]發(fā)現(xiàn)在肝切除術后運用復方苦參注射液能提高患者的細胞免疫功能，對肝癌的預后有積極的意義。

4 小結

中藥影響免疫調(diào)節(jié)主要機制有刺激Th1、IL-2、IFN-γ、TNF-α等細胞因子釋放，促進漿細胞分泌IgG、IgM、IgA等免疫球蛋白分泌，刺激CD3+、CD4+T淋巴細胞、巨噬細胞、NK細胞等免疫細胞的活性，加強免疫監(jiān)視及腫瘤殺傷作用等，從而發(fā)揮對原發(fā)性肝癌細胞的殺傷作用。但是，目前中藥是如何激活機體免疫調(diào)節(jié)，以及免疫調(diào)節(jié)改變時發(fā)生的機制，尚缺乏更深入的研究。

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