血壓變異性與原發(fā)性高血壓靶器官損害的研究進(jìn)展

余謙，堯逢友，戴宏勛

截至2016年底，我國高血壓患者已超3億人次，年增新發(fā)病例數(shù)超過1000萬。與正常血壓人群相比，高血壓患者無論是心腦血管事件發(fā)生率，還是慢性腎臟疾病等其他臟器疾病的發(fā)生率，都顯著增加[1]。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球范圍內(nèi)每年約超過1000萬高血壓患者因并發(fā)冠心病、腦卒中及器官損害而死亡，穩(wěn)定血壓是減少高血壓患者并發(fā)癥的主要手段之一[2]。血壓變異性是血壓在一段時間內(nèi)的波動程度，是血壓穩(wěn)定性客觀展示的重要指標(biāo)。近年來越來越多的學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，血壓變異性（BPV）與高血壓患者心臟、腎臟以及血管損害的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，并且測定BPV有助于預(yù)測高血壓患者靶器官損害和心血管事件發(fā)生情況[3-5]。因此，密切關(guān)注BPV不僅有助于評價高血壓患者血管穩(wěn)定性，并幫助防治靶器官損害。

1 血壓變異性

由于血壓波動是一個復(fù)雜的生理現(xiàn)象，它既受短時生理、藥理影響，又受到長時間行為、環(huán)境、體液循環(huán)和神經(jīng)中樞等調(diào)控，因此血壓變異性是指在一定的時間內(nèi)血壓波動的程度。而這“這一定時間”既可以是幾分鐘、幾小時，也可以是一天、幾周甚至是幾個月，根據(jù)測定血壓變異性時間段的不同，我們可以將血壓變異性分為瞬時、短時和長時血壓變異性。此外，BPV監(jiān)測模式包括連續(xù)節(jié)拍記錄、常規(guī)血壓測量（OBP）、24 h動態(tài)血壓監(jiān)測（ABPM）以及家庭血壓監(jiān)測（HBPM），不同的BPV檢測方法和檢測時間間隔都會最終獲得BPV值產(chǎn)生影響[6]。但需要指出的是，心血管動物模型研究已經(jīng)明確指出：血壓過度波動與靶器官損害的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，這與BPV監(jiān)測模式和時間間隔無關(guān)[7,8]。目前關(guān)于高血壓患者血壓變異性的研究多集中在24 h血壓變異性（短時血壓變異性）方面，故本文也主要以24 h血壓變異性對與高血壓患者靶器官損害為主。

2 高血壓患者血壓變異性與靶器官損害

2.1血壓變異性與心臟損害 血壓變異性引起的外周血炎癥反應(yīng)以及對心血管細(xì)胞增殖、凋亡等的影響是造成高血壓患者出現(xiàn)左心室肥厚的主要機(jī)制。研究表明[9]，當(dāng)高血壓患者BPV增大時，機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)會激發(fā)自我防御體系，促進(jìn)心肌細(xì)胞表達(dá)炎癥因子，將心臟微環(huán)境內(nèi)的慢性炎癥反應(yīng)激活，進(jìn)一步加重該炎癥反應(yīng)；而炎癥反應(yīng)又加速冠狀動脈血管硬化和心臟重構(gòu)的進(jìn)程，最終導(dǎo)致左心室肥厚。此外，BPV還可通過對腎素-血管緊張素系統(tǒng)的調(diào)控作用誘導(dǎo)心肌細(xì)胞發(fā)生異常增殖、凋亡、肥大以及增生，誘發(fā)左心室肥厚的產(chǎn)生[10]。研究顯示，由監(jiān)測24 h血壓動態(tài)變化獲得的平均血壓值比單次測量獲得血壓值有更高的LVH預(yù)測價值[11]。此外，通過ABPM模式監(jiān)測的24h BPV/白天BPV或超過24h BPV與高血壓患者并發(fā)心血管疾病顯著相關(guān)[12]。寇惠娟等[13]在研究原發(fā)性高血壓患者血壓晝夜節(jié)律與左心室肥厚的關(guān)系時發(fā)現(xiàn)，血壓變化為超杓型、杓型以及非杓型的原發(fā)性高血壓患者左心室重量指數(shù)，存在顯著差異（P=0.001），高血壓患者左心室肥厚與血壓晝夜變化節(jié)律（或血壓變異性）有關(guān)。而章陳露等[14]研究進(jìn)一步指出，高血壓患者非杓型BPV越低，則并發(fā)左心室肥厚的概率越大。

血壓變異性除引起高血壓患者左心室肥厚外，還可影響高血壓患者心肌做功指數(shù)[15]、心臟左室功能[16]及女性冠心病發(fā)生[17]。陳少敏等[15]研究發(fā)現(xiàn)，高血壓患者心肌做功指數(shù)越高，24 h、白天和夜間收縮壓和舒張壓標(biāo)準(zhǔn)差就越高，多因數(shù)分析顯示，24 h平均舒張壓和收縮壓的標(biāo)準(zhǔn)差與高血壓患者心肌做功指數(shù)顯著相關(guān)，是高血壓患者心肌做功指數(shù)下降的獨(dú)立危險因數(shù)。黃曉民等[16]研究指出，24 h收縮壓和舒張壓變異系數(shù)與高血壓患者左室整體長軸收縮期峰值下降的獨(dú)立影響因素，是造成患者左室早期收縮功能障礙的主要原因之一。此外，康健[17]認(rèn)為，女性高血壓患者夜間血壓BPV較大可引起冠狀動脈狹窄，進(jìn)而增加冠心病的發(fā)病率。同時，Gosmanova等[18]研究也指出，收縮壓變異性會增加冠心病的發(fā)生率。而Muntner等[19]的研究指出，BPV引起的自主神經(jīng)功能障礙，是引起高血壓患者并發(fā)心力衰竭的主要原因之一。

2.2 血壓變異性與腦損害 腦是高血壓患者靶器官損害的主要器官之一，高血壓是中風(fēng)等腦血管疾病發(fā)病的獨(dú)立危險因素[19]。因此，在臨床癥狀還未出現(xiàn)前，對高血壓患者包括血液變異性在內(nèi)等多項(xiàng)血管方面的指標(biāo)進(jìn)行檢測，將有助于預(yù)防高血壓患者腦損傷的發(fā)生[20]。在一項(xiàng)關(guān)于日本大阪地區(qū)高血壓患者長達(dá)13.1年的隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，高血壓患者收縮期HBP水平和變異性與腦梗死發(fā)生率顯著相關(guān)，且HBP水平和變異性均與吸煙有關(guān)[21]。同時，F(xiàn)ilomena等[20]的研究指出，短時和長時BPV是老年原發(fā)性高血壓患者并發(fā)中風(fēng)的獨(dú)立危險因素，夜間血壓大幅度下降和清晨血壓快速上升的原發(fā)性高血壓患者并發(fā)腦梗死和腦出血的幾率都會顯著增加[22]。在中國原發(fā)性高血壓患者的研究中，徐超等[23]研究指出，年齡較大的高血壓患者24 h收縮壓和日間收縮壓BPV與并發(fā)腦梗死密切相關(guān)，在對高血壓患者進(jìn)行治療的同時，密切關(guān)注BPV將有助于穩(wěn)定血壓，提高療效，改善預(yù)后。尹俊雄等[24]發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性高血壓患者血壓變異性越大，發(fā)生腦梗死后自發(fā)性出血性轉(zhuǎn)化的幾率就越大。

血壓變異性不僅會增加中風(fēng)、腦梗死及腦出血等腦血管疾病的發(fā)病風(fēng)險，且會造成老年人認(rèn)知功能障礙。長時BPV較大的老年人在認(rèn)知功能測試中得分越低，并發(fā)老年癡呆、認(rèn)知功能衰退的風(fēng)險越高[25]，收縮壓變化不僅會造成心血管疾病高發(fā)，且與高血壓患者認(rèn)知功能障礙有關(guān)[26]。一項(xiàng)對2326例患者長達(dá)25年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)[27]，從成年開始的25年的長期BPV與中年人的精神運(yùn)動速度和口語記憶測試相關(guān)，與隨訪期間血壓的累積暴露無關(guān)。

2.3 血壓變異性與腎損害 晝夜節(jié)律血壓變化是終末期腎病患者的主要臨床特征之一，但目前還無研究表明以瞬時BPV檢測獲得平均血壓對腎功能障礙的發(fā)生發(fā)展具有預(yù)測價值，并且僅有很少的研究發(fā)現(xiàn)，短時升高的BPV與以微量蛋白尿或腎小球過濾估計(jì)的腎功能損傷有關(guān)[19,28]。腎臟是參與人體血壓調(diào)解，維持機(jī)體血壓穩(wěn)定的重要器官之一，而腎素-血管緊張素系統(tǒng)是由腎臟通過對機(jī)體血容量進(jìn)行調(diào)控，維持體液電解質(zhì)動態(tài)平衡所調(diào)解的。高血壓患者血壓長期處于高水平狀態(tài)，而這一較高水平的血液狀態(tài)會對腎臟造成損害，而BPV又會進(jìn)一步加重這一進(jìn)程。趙海丹等[29]研究指出，中年原發(fā)性高血壓并發(fā)早期腎損傷患者收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差和變異系數(shù)均高于無腎損傷對照組患者，認(rèn)為BPV與其早期腎損傷的發(fā)生率顯著相關(guān)，可能作為中年原發(fā)性高血壓患者并發(fā)早期腎損傷的預(yù)測因子。同時，陳韻宇等[30]的研究也指出，BPV可以作為高血壓患者早期腎損傷的預(yù)測因子，關(guān)注BPV變化有助于預(yù)防高血壓患者早期腎損傷的發(fā)生。

Manios等[31]研究發(fā)現(xiàn)高血壓患者的靶器官損傷除了血壓水平，浸潤狀態(tài)和血壓變異性外，還可能與血壓波動較陡化有關(guān)，而24 h收縮壓BPV與腎功能受損獨(dú)立相關(guān)。另有研究指出，無論血壓處于何種水平，白天BPV和24h BPV均是高血壓患者腎臟損傷的獨(dú)立危險因素，BPV高的高血壓患者，早期腎損傷的發(fā)生率和損傷程度都顯著高于BPV低的高血壓患者[32]。由此說明，BPV不僅與原發(fā)性高血壓患者早期腎損傷的發(fā)生有關(guān)，且參與腎損傷疾病進(jìn)程[33]。

2.4 血壓變異性與頸動脈損害 24 h、夜間和日間BPV升高同樣會造成高血壓頸動脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）厚度增加，而IMT值是動脈血管壁厚度的可靠反映指標(biāo)之一，其數(shù)值增加是動脈出現(xiàn)無創(chuàng)傷性損傷的早期表現(xiàn)[34]。王云等[35]研究指出，24 h、夜間及白天收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差和變異系數(shù)不僅與高血壓患者年齡呈正相關(guān)，且與高血壓患者IMT值呈正相關(guān)，說明監(jiān)測高血壓患者BPV有助于預(yù)防頸動脈硬化的發(fā)生。姚濤等[36]在對5852名開灤集團(tuán)年度健康體檢的職工頸動脈竇部斑塊和長時BPV分析后發(fā)現(xiàn)，長時BPV越高的健康職工頸部動脈竇部出現(xiàn)斑塊的風(fēng)險越大，說明BPV升高不僅會對高血壓患者頸動脈產(chǎn)生損傷，而且對健康人群也同樣。雖然血壓變異性增加高血壓患者頸動脈損害基本已被證實(shí)[37,38]，但不同人群中血壓變異性對頸動脈損傷程度也不同。章桂銘等[39]研究發(fā)現(xiàn)，雖然頸動脈斑塊均與新疆維吾爾族和漢族人群高血壓患者血壓變異性呈正相關(guān)，但相比較與維吾爾族高血壓患者，BPV升高引起漢族高血壓患者頸動脈損害的風(fēng)險要小的多。

雖然多項(xiàng)臨床研究證實(shí)BPV與高血壓患者頸動脈損害有關(guān)，但其發(fā)病機(jī)制尚未闡明。Diaz等[40]研究指出，BPV與血管平滑肌對CO的反應(yīng)有關(guān)，提示炎癥反應(yīng)可能是BPV引起高血壓患者頸動脈損害的基礎(chǔ)。研究表明[9]，當(dāng)高血壓患者BPV增大時，為應(yīng)對這一病理狀態(tài)，機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)會激發(fā)自我防御體系，促進(jìn)炎癥因子表達(dá)，加重該炎癥反應(yīng)，而炎癥反應(yīng)又加速血管硬化，造成頸動脈損傷。

2.5 血壓變異性與血管損害 Ozawa等[41]研究指出，BPV不僅會加速血管重塑，且與大動脈彈性密切相關(guān)，BPV越大，大動脈脈搏波速越快，血管彈性越差。孟秋云等[42,43]研究發(fā)現(xiàn)，24 h平均收縮壓、舒張壓、收縮壓變異系數(shù)和舒張壓變異系數(shù)與原發(fā)性高血壓患者血管內(nèi)皮功能標(biāo)志物內(nèi)皮素-1（ET-1）含量呈正相關(guān)，說明BPV與原發(fā)性高血壓患者血管內(nèi)皮功能障礙有關(guān)。而Song[44]與Liu[45]均認(rèn)為，BPV引起的血管內(nèi)皮功能障礙是引起正常血壓人群和高血壓患者頸動脈IMT值增高和斑塊的主要原因之一。

3 結(jié)語

高血壓患者血壓變異性與靶器官損害密切相關(guān)，不僅是高血壓患者靶器官損害的誘發(fā)因素，也參與靶器官損害的疾病進(jìn)程。在高血壓患者治療過程中，密切關(guān)注血壓變異性不僅有助于監(jiān)測血壓穩(wěn)定性，且有助于預(yù)防、診斷和治療高血壓靶器官損害。但需指出，目前臨床上對應(yīng)用BPV開發(fā)治療的高血壓藥物或以BPV為高血壓治療的指標(biāo)尚未達(dá)成共識，但隨著BPV研究的不斷深入，將其應(yīng)用于臨床將會在不久得以實(shí)現(xiàn)。

參 考 文 獻(xiàn)

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