經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后消化道損傷的預(yù)防及消化道出血處理流程專家研討會會議紀要

魏盟 鄭松柏 郭新貴 俞麗芬 戴秋艷 沈節(jié)艷 林江 楊偉殷兆芳 魏毅東

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）作為一項有效的治療技術(shù)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于穩(wěn)定型冠狀動脈疾病和急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome， ACS）的治療。2016年我國完成PCI共計666 495例，僅次于美國，位居世界第二［1］。

為了防止缺血并發(fā)癥，PCI術(shù)后常使用抗血栓藥物。國內(nèi)外抗血小板治療相關(guān)指南中均推薦PCI術(shù)后應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板藥物治療至少12個月，但雙聯(lián)抗血小板藥物在減少ACS患者缺血事件發(fā)生的同時，也會增加消化道損傷風(fēng)險［2-3］。權(quán)衡抗栓療效與消化道損傷風(fēng)險之間的關(guān)系使更多的ACS患者獲益最大化已經(jīng)成為臨床醫(yī)師面臨的重大挑戰(zhàn)［4-5］。2017年5月，來自上海多家三甲醫(yī)院心臟科和消化科的臨床專家就PCI術(shù)后消化道損傷、出血風(fēng)險、高危因素以及防治策略結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)指南共識和臨床實踐經(jīng)驗進行了深入討論。本文匯總了參會專家的討論意見及2017年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）雙聯(lián)抗血小板治療指南相關(guān)更新要點［6］。

1 PCI術(shù)后消化道損傷的流行病學(xué)特點及其危害

阿司匹林和氯吡格雷是目前PCI術(shù)后最常用的抗血小板藥物。研究發(fā)現(xiàn)，低劑量阿司匹林會導(dǎo)致患者胃腸道黏膜損傷以及出血風(fēng)險顯著增加［7-9］，可導(dǎo)致消化道損傷風(fēng)險增加2～4倍，而潰瘍的發(fā)生率則高達11%［10］。老年人群中的消化道損傷發(fā)生率則更高。一項最新觀察性研究顯示，與年齡≤75歲的患者相比，年齡＞75歲的患者發(fā)生重大上消化道出血事件的風(fēng)險比（HR）為4.13，該類患者致殘或致命性消化道出血風(fēng)險尤為明顯（HR為10.26）［11］。丹麥一項納入77 503例患者的全國范圍隊列研究顯示，單獨使用氯吡格雷也會顯著增加患者消化道不良事件的發(fā)生率，且隨著使用時間的延長消化道損傷風(fēng)險也逐漸增大［12］。新型P2Y12抑制藥雖具有較好的臨床療效，但是出血風(fēng)險較高，與氯吡格雷相比，普拉格雷的胃腸道出血發(fā)生率上升46%，替格瑞洛的胃腸道出血發(fā)生率上升32%［13］。在東亞進行的PHILO研究也顯示，行PCI術(shù)的ACS患者替格瑞洛與氯吡格雷在療效與安全性方面無顯著差異，但是兩者大出血發(fā)生率（10.3%和6.8%）高于PLATO研究中的歐美人群（4.5% 和 3.8%）［14-15］。

而PCI術(shù)后患者絕大多數(shù)使用的是雙聯(lián)抗血小板藥物，與單獨藥物治療相比，雙聯(lián)抗血小板藥物會進一步增加消化道損傷風(fēng)險［16］。一項研究發(fā)現(xiàn)，PCI術(shù)后接受雙聯(lián)抗血小板治療3個月的患者至少會發(fā)生一種類型的胃黏膜病變，其中70%患者為胃黏膜糜爛［17］。另外一項納入1443例因抗血栓治療致嚴重消化道出血的研究中，使用阿司匹林（＜100 mg/d）的患者出血風(fēng)險OR為1.8（95%CI為1.5～2.1），而阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療的患者出血風(fēng)險OR 高達 7.4（95%CI為 3.5～15）［18］。

PCI術(shù)后的消化道損傷嚴重損害患者的生活質(zhì)量，延長治療時間，增加治療費用，甚至?xí)＜盎颊叩纳?。ACUITY研究［19］發(fā)現(xiàn)，PCI術(shù)后的消化道出血與ACS患者30 d的全因死亡率（HR 4.87，P＜0.0001）顯著相關(guān)。若患者在PCI術(shù)前有消化道出血史，則術(shù)后住院死亡率（7.6%比 0.54%，P＜0.0001）高于長期死亡率。尤其對于老年人，消化道出血往往是致命的。2017年一項納入3166例患者的觀察性研究顯示，在使用抗血小板藥物且年齡≥75歲的患者中，主要上消化道出血比復(fù)發(fā)性缺血性卒中更有可能致殘和致命［11］。 消化道出血導(dǎo)致患者心血管事件發(fā)生率和死亡率增加與停用抗血小板藥物、低血壓、輸血等因素相關(guān)，而其中停用抗血小板藥物是導(dǎo)致預(yù)后不良的最重要因素，尤其是在PCI術(shù)后30 d內(nèi)停用［20］。除了因嚴重出血不得不停用抗血小板藥物之外，患者的服藥依從性也是停藥的重要因素?；颊邥驗槌霈F(xiàn)或擔(dān)心出現(xiàn)消化道損傷而自行停藥，從而增加心血管事件發(fā)生風(fēng)險和死亡率。一項多中心、前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，患者在出院后往往會因為各種原因降低對藥物的依從性，其中就包括抗血小板藥物［21］。我國的一項隨訪研究也發(fā)現(xiàn)，PCI 術(shù)后患者雙聯(lián)抗血小板治療存在依從性差的問題，這直接導(dǎo)致患者 PCI 術(shù)后累計主要不良心血管事件（MACE）及靶血管血運重建發(fā)生率增高［22］。因此應(yīng)該在PCI術(shù)后采取消化道保護措施以降低患者因顧慮而停藥的風(fēng)險。

2 消化道損傷和出血的預(yù)防及質(zhì)子泵抑制劑（PPI）的應(yīng)用

2.1 消化道損傷和出血的預(yù)防

2.1.1 識別高危人群 我國2013年《抗血小板藥物消化道損傷的預(yù)防和治療中國專家共識》［23］指出，使用抗血小板藥物發(fā)生消化道損傷的高危人群包括：（符合下列≥1項）消化性潰瘍及并發(fā)癥史，消化道出血史，雙聯(lián)抗血小板治療或聯(lián)合抗凝治療，（或符合下列≥2項危險因素）年齡≥65歲，使用糖皮質(zhì)激素，消化不良或胃食管反流病。

對于PCI患者，由于術(shù)后均使用雙聯(lián)抗血小板治療，因此理論上均屬于消化道損傷的高?；颊撸夹枰褂盟幬镱A(yù)防消化道損傷或出血。在臨床實踐過程中也可以結(jié)合患者的具體情況以及合并的其他高危因素，酌情選擇預(yù)防消化道損傷的藥物和療程。

2.1.2 合理縮短雙聯(lián)抗血小板治療時間 由于雙聯(lián)抗血小板治療隨著療程延長發(fā)生消化道損傷的累積風(fēng)險也會隨之增加，因此為了減少雙聯(lián)抗血小板治療時間，PCI術(shù)應(yīng)盡量選擇裸金屬支架、第二代藥物洗脫支架或藥物涂層球囊（DCB）。2016年《藥物涂層球囊臨床應(yīng)用中國專家共識》［24］表明，DCB術(shù)后僅需1～3個月雙聯(lián)抗血小板治療。但抗血小板藥物使用超過3個月時，也是發(fā)生消化道損傷的高峰時段［25］。因此即使縮短了抗血小板藥物使用時間，仍需要使用藥物預(yù)防消化道損傷的發(fā)生。

2.1.3 全程使用PPI 目前PPI是公認的預(yù)防藥源性消化道損傷和出血的首選用藥，2017年8月ESC聯(lián)合歐洲心胸外科學(xué)會（EACTS）最新發(fā)布的冠心病雙聯(lián)抗血小板治療指南對于使用PPI降低消化道出血風(fēng)險已由ⅡA類推薦提高為ⅠA類推薦。該指南推薦在抗血小板治療時要常規(guī)使用PPI進行消化道保護，其短期和長期的療效和安全性已得到臨床研究證實［6］。由于雙聯(lián)抗血小板治療本身就是消化道損傷和出血的高危因素，因此理論上所有PCI術(shù)后的患者在服用雙聯(lián)抗血小板藥物的同時都需要全程服用PPI。結(jié)合我國實際情況，目前國內(nèi)相關(guān)指南推薦，高?；颊呖稍诳寡“逅幬镏委煹那?個月聯(lián)合使用PPI，6個月后可改為H2受體拮抗劑（H2RA）或間斷服用PPI［23］。但是在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)大多患者出院之后就已經(jīng)停用。這除了患者自身依從性問題之外，心臟科醫(yī)師對于消化道損傷出血不夠重視可能是更重要的原因。

2.1.4 篩查和根除幽門螺桿菌（Hp） Hp持續(xù)感染是消化道持續(xù)損傷、復(fù)發(fā)以及出血的獨立致病因素。因此2015年的《京都幽門螺桿菌胃炎全球共識》建議［26］對所有感染者進行根除治療，尤其合并Hp感染的PCI患者。由于Hp檢測前需停用抗菌藥物及鉍劑至少4周，停用PPI至少7 d，因此對于急診PCI患者，可以選擇在PPI療程結(jié)束后進行篩查和感染者的根除。對于擇期手術(shù)者，應(yīng)盡量在術(shù)前完成Hp篩查和根除。

2.2 PPI長期使用的安全性

總體來說PPI類藥物的臨床安全性較好，一般不良反應(yīng)包括頭痛、腹瀉、惡心、胃腸道脹氣、腹痛、便秘、頭暈等，發(fā)生率在1%～5%，高齡患者發(fā)生率略高［27］。這些不良反應(yīng)通常較為輕微，為自限性。目前關(guān)于PPI長期用藥的臨床研究也顯示PPI用藥2～5年臨床耐受性良好［28-29］。2014年發(fā)表的一項瑞典研究探討了長期PPI維持治療與胃癌前病變的關(guān)系，共納入7項試驗（1789例參與者），結(jié)果顯示，沒有明確證據(jù)表明長期使用PPI能導(dǎo)致或加速胃萎縮或腸化生的進展［30］。

2.3 PPI的藥物相互作用

氯吡格雷主要通過CYP2C19代謝活化，因此當(dāng)氯吡格雷與主要通過CYP2C19代謝的PPI聯(lián)合使用時，就有可能由于競爭性抑制導(dǎo)致抗血小板療效降低，從而增加心血管事件發(fā)生風(fēng)險［31］。而不同的PPI對于CYP2C19的抑制作用不同，因此對氯吡格雷的影響亦不同。雖然目前的臨床研究對于PPI導(dǎo)致不良心血管事件的結(jié)論并不一致，但是鑒于美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）、中國食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）以及相關(guān)產(chǎn)品說明書均建議避免奧美拉唑、艾司奧美拉唑與氯吡格雷聯(lián)用，因此在臨床上應(yīng)該選用沒有爭議的PPI如雷貝拉唑、泮托拉唑［32］。2016年一項納入近10萬例臨床數(shù)據(jù)的薈萃分析也顯示，不同PPI對心血管事件發(fā)生風(fēng)險影響不同，雷貝拉唑是所有PPI中心血管事件發(fā)生風(fēng)險最低的［33］。

另外，行PCI術(shù)的老年患者居多，合并使用其他藥物的情況也較常見，因此除了考慮氯吡格雷與PPI的藥物相互作用之外，PPI與其他臨床常用藥物之間的相互作用也需要進行關(guān)注。目前研究顯示雷貝拉唑由于代謝途徑的獨特性，因此與地西泮、華法林、苯妥英鈉、茶堿、他克莫司等臨床常用藥物均未見相互作用［32］。

3 PCI術(shù)后消化道損傷的處理流程

3.1 消化道損傷的治療

對于已經(jīng)出現(xiàn)消化不良、腹痛等消化道黏膜損傷癥狀的患者，首選PPI進行治療，如不能服用PPI可選擇H2RA 或黏膜保護劑［2］。

患者一旦出現(xiàn)消化道出血應(yīng)及時采取相應(yīng)治療措施。對于急性消化道大出血的治療原則是：暫時停用抗血小板藥物；禁食；留置胃管；補充血容量，糾正循環(huán)衰竭；必要時輸血或內(nèi)鏡下止血；靜脈應(yīng)用PPI。 2011年的《亞太地區(qū)非靜脈曲張性上消化道出血專家共識》［33］推薦，對于高風(fēng)險患者，在消化道出血后24 h內(nèi)使用內(nèi)窺鏡干預(yù)可改善患者的結(jié)局。對于發(fā)生潰瘍且黏附血塊的患者，推薦使用內(nèi)窺鏡聯(lián)合PPI治療。此外，需要注意的是，由于消化道癥狀與實際黏膜損傷并不完全一致，因此即使對尚無消化道癥狀或出血的患者也需要加強隨訪，定期篩查大便潛血和觀察有無黑便或不明原因貧血，必要時可進行內(nèi)鏡檢查，若出現(xiàn)異常需及時診治。

3.2 停用和恢復(fù)抗血小板藥物

如患者發(fā)生活動性出血，常需停用抗血小板藥物直到出血情況穩(wěn)定。但某些患者因停用抗血小板藥物會增加血栓事件風(fēng)險，尤其是置入裸金屬支架1個月內(nèi)、藥物洗脫支架6個月內(nèi)的患者，建議盡量避免完全停用抗血小板藥物。當(dāng)嚴重消化道出血威脅生命時，可能需要停用所有的抗凝和抗血小板藥物，停藥3～5 d后，如出血情況穩(wěn)定，可重新開始使用阿司匹林或氯吡格雷（尤其是心血管病高危風(fēng)險患者）［2］。

目前對于雙聯(lián)抗血小板治療致消化道出血需要停用哪種藥物還沒有定論，臨床實踐中多選擇停用阿司匹林，繼續(xù)使用氯吡格雷聯(lián)用PPI。由于缺乏相關(guān)臨床證據(jù)，因此需要根據(jù)患者具體情況個性化處理。

4 總結(jié)

ACS患者在PCI術(shù)后應(yīng)使用抗血小板藥物以降低缺血性事件的發(fā)生風(fēng)險，但同時也會增加消化道損傷和出血風(fēng)險。與單藥抗血小板治療相比，雙聯(lián)抗血小板治療后消化道損傷和出血風(fēng)險更高。消化道損傷不僅會影響患者的生活質(zhì)量，延長治療時間，增加治療成本，還會增加患者的死亡風(fēng)險；另外，患者對于消化道損傷的顧慮也可能直接影響抗血小板藥物使用的依從性，從而增加心血管事件發(fā)生風(fēng)險。因此，臨床醫(yī)師需要關(guān)注PCI術(shù)后消化道損傷問題，尤其是對于伴有如高齡、消化道疾病史、聯(lián)用非甾體抗炎藥等其他消化道損傷高危因素時，需要同時聯(lián)用PPI以預(yù)防PCI術(shù)后消化道損傷和出血的發(fā)生。PPI是目前各項指南推薦防治藥源性消化道損傷的首選藥物，理論上應(yīng)該與雙聯(lián)抗血小板治療全程聯(lián)用。對于PPI的安全性，考慮到藥物相互作用，建議選用爭議較少的PPI。對于已經(jīng)出現(xiàn)消化道癥狀的患者，應(yīng)積極給予抑酸治療。出現(xiàn)活動出血時，在積極治療的同時，應(yīng)根據(jù)患者的具體情況來掌握是否停用抗血小板藥物。出血病情穩(wěn)定后要及時重啟抗血小板治療。

[1] 劉浩生.2016年中國大陸地區(qū)冠心病介入治療數(shù)據(jù)分享.中華醫(yī)學(xué)信息導(dǎo)報， 2017， 32（10）：17.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會， 中華心血管病雜志編輯委員會.抗血小板治療中國專家共識.中華心血管病雜志， 2013， 41（3）： 183-194.

[3] Levine GN， Bates ER， Bittl JA， et al.2016 ACC/AHA guideline focused update on duration of dual antiplatelet therapy in patients with coronary artery disease： a report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on clinical practice guidelines： an update of the 2011 ACCF/AHA/SCAI guideline for percutaneous coronary intervention， 2011 ACCF/AHA guideline for coronary artery bypass graft surgery，2012 ACC/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS guideline for the diagnosis and management of patients with stable ischemic heart disease， 2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction， 2014 AHA/ACC guideline for the management of patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes， and 2014 ACC/AHA guideline on perioperative cardiovascular evaluation and management of patients undergoing noncardiac surgery. Circulation， 2016， 134（10）： e123-e155.

[4] Cavender MA， Rao SV.Bleeding associated with current therapies for acute coronary syndrome： what are the mechanisms? J Thromb Thrombolysis， 2010， 30（3）： 332-339.

[5] Alexopoulos D， Xanthopoulou I， Davlouros P， et al.Mechanisms of nonfatal acute myocardial infarction late after stent implantation：the relative impact of disease progression， stent restenosis， and stent thrombosis. Am Heart J， 2010， 159（3）： 439-445.

[6] Valqimiqli M，Bueno H，Byrne RA，et al， 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS.Kardiol Pol， 2017，75（12）：1217-1299.

[7] Nishino M， Sugimoto M， Kodaira C， et al.Relationship between low-dose aspirin-induced gastric mucosal injury and intragastric pH in healthy volunteers. Dig Dis Sci， 2010， 55（6）： 1627-1636.

[8] Sugimoto M， Nishino M， Kodaira C， et al. Impact of acid inhibition on esophageal mucosal injury induced by low-dose aspirin. Digestion， 2012， 85（1）： 9-17.

[9] Sugimoto M， Nishino M， Kodaira C， et al.Esophageal mucosal injury with low-dose aspirin and its prevention by rabeprazole.J Clin Pharmacol， 2010， 50（3）： 320-330.

［10］ Yeomans ND， Lanas AI， Talley NJ， et al. Prevalence and incidence of gastroduodenal ulcers during treatment with vascular protective doses of aspirin. Aliment Pharmacol Ther，2005， 22（9）： 795-801.

［11］ Li L， Geraghty OC， Mehta Z， et al.Age-specific risks， severity，time course， and outcome of bleeding on long-term antiplatelet treatment after vascular events： a population-based cohort study.Lancet， 2017， 390（10093）： 490-499.

［12］ Grove EL， Wurtz M， Schwarz P， et al.Gastrointestinal events with clopidogrel： a nationwide population-based cohort study. J Gen Intern Med， 2013， 28（2）： 216-222.

［13］ Di Minno A， Spadarella G， Prisco D， et al. Antithrombotic drugs， patient characteristics， and gastrointestinal bleeding：Clinical translation and areas of research. Blood Rev， 2015， 29（5）： 335-343.

［14］ Goto S， Huang CH， Park SJ， et al. Ticagrelor vs.clopidogrel in Japanese， Korean and Taiwanese patients with acute coronary syndrome -- randomized， double-blind， phase III PHILO study.Circ J， 2015， 79（11）： 2452-2460.

［15］ Wallentin L， Becker RC， Budaj A， et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes.N Engl J Med， 2009， 361（11）： 1045-1057.

［16］ McQuaid KR， Laine L.Systematic review and meta-analysis of adverse events of low-dose aspirin and clopidogrel in randomized controlled trials.Am J Med， 2006， 119（8）： 624-638.

［17］ Seddighzadeh A， Wolf AT， Parasuraman S， et al.Gastrointestinal complications after 3 months of dual antiplatelet therapy for drug-eluting stents as assessed by wireless capsule endoscopy.Clin Appl Thromb Hemost， 2009， 15（2）： 171-176.

［18］ Bhatt DL， Scheiman J， Abraham NS， et al. ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use. Am J Gastroenterol， 2008， 103（11）： 2890-2907.

［19］ Karim S， Ador-Dionisio ST， Karim M， et al.Assessment of safety of performing percutaneous coronary intervention after a recent episode of gastrointestinal bleeding.Acute Card Care， 2016， 18（1）： 1-6.

［20］ Genereux P， Giustino G， Witzenbichler B， et al. Incidence，Predictors， and impact of Post-Discharge bleeding after percutaneous coronary intervention. J Am Coll Cardiol， 2015，66（9）： 1036-1045.

［21］ Bi Y， Gao R， Patel A， et al. Evidence-based medication use among Chinese patients with acute coronary syndromes at the time of hospital discharge and 1 year after hospitalization： results from the clinical pathways for acute coronary syndromes in China（CPACS） study. Am Heart J， 2009， 157（3）： 509-516，e501.

［22］ 張亞梅， 陳慶偉.PCI術(shù)后1年患者雙聯(lián)抗血小板藥物治療依從性隨訪研究.重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報， 2011， 36（4）： 503-506.

［23］ 抗血小板藥物消化道損傷的預(yù)防和治療中國專家共識組.抗血小板藥物消化道損傷的預(yù)防和治療中國專家共識.中華內(nèi)科雜志，2013， 52（3）： 607-611.

［24］ 陳韻岱， 王建安， 劉斌，等.藥物涂層球囊臨床應(yīng)用中國專家共識.中國介入心臟病學(xué)雜志， 2016， 24（2）： 61-67.

［25］ Garcia Rodriguez LA， Barreales Tolosa L. Risk of upper gastrointestinal complications among users of traditional NSAIDs and COXIBs in the general population.Gastroenterology， 2007，132（2）： 498-506.

［26］ Sugano K， Tack J， Kuipers EJ， et al. Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis. Gut， 2015， 64（9）： 1353-1367.

［27］ 鄭松柏， 姚健風(fēng).老年人質(zhì)子泵抑制劑合理應(yīng)用專家共識.中華老年醫(yī)學(xué)雜志， 2015， 34（10）： 1-7.

［28］ Fujimoto K， Hongo M. Safety and efficacy of long-term maintenance therapy with oral dose of rabeprazole 10 mg once daily in Japanese patients with reflux esophagitis.Intern Med，2011， 50（3）： 179-188.

［29］ Thjodleifsson B， Rindi G， Fiocca R， et al.A randomized， doubleblind trial of the efficacy and safety of 10 or 20 mg rabeprazole compared with 20 mg omeprazole in the maintenance of gastrooesophageal reflux disease over 5 years.Aliment Pharmacol Ther，2003， 17（3）： 343-351.

［30］ Song H， Zhu J， Lu D.Long-term proton pump inhibitor（PPI）use and the development of gastric pre-malignant lesions.Cochrane Database Syst Rev， 2014， （12）： Cd010623.

［31］ Scott SA， Sangkuhl K， Stein CM，et al.Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for CYP2C19 genotype and c lopidogrel therapy： 2013 update.Clin Pharmacol Ther， 2013，94（3）：317-323.

［32］ Wedemeyer RS， Blume H.Pharmacokinetic drug interaction profiles of proton pump inhibitors： an update.Drug Saf， 2014， 37（4）：201-211.

［33］ Sung JJ， Chan FK， Chen M， et al. Asia-Pacific Working Group consensus on non-variceal upper gastrointestinal bleeding.Gut，2011， 60（9）： 1170-1177.