乳腺癌新輔助化療與分子標(biāo)志物表達(dá)之間相互影響的研究

袁欽華　俞士尤　顧曉東

【摘要】 目的 探討乳腺癌分子標(biāo)志物雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER-2）、細(xì)胞增殖抗原Ki-67表達(dá)與新輔助化療（NAC）療效的關(guān)系及其在NAC前后表達(dá)的變化。方法 收集103例接受NAC的女性乳腺癌患者的資料， 回顧性分析ER、PR、HER-2、Ki-67的表達(dá)與NAC療效的關(guān)系， 對(duì)比其在NAC前后的變化。結(jié)果 103例乳腺癌患者行NAC后， 療效評(píng)價(jià)臨床有效患者82例， 分別為完全緩解（CR）12例[其中病理完全緩解（pCR） 2例]， 部分緩解（PR）70例；無(wú)效21例， 分別為疾病穩(wěn)定（SD）18例， 疾病進(jìn)展（PD）3例。ER陰性、PR陰性、Ki-67陽(yáng)性患者NAC療效分別優(yōu)于ER陽(yáng)性、PR陽(yáng)性、Ki-67陰性患者， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （χ2=5.59、6.97、7.94， P<0.05）。NAC后， 有2例獲得pCR， 手術(shù)后無(wú)法行免疫組化檢查， 剩余101例參與對(duì)比。結(jié)果顯示NAC后ER有4例轉(zhuǎn)為陽(yáng)性， PR有5例轉(zhuǎn)為陽(yáng)性， HER-2有3例轉(zhuǎn)為陽(yáng)性， ER、PR、HER-2在NAC前后陽(yáng)性表達(dá)均有增加， 但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。Ki-67有32例轉(zhuǎn)為陰性， NAC前后陽(yáng)性表達(dá)變化比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。結(jié)論 ER、PR陰性和Ki-67陽(yáng)性患者的NAC效果更好， NAC能降低乳腺癌Ki-67表達(dá)水平。

【關(guān)鍵詞】 乳腺癌；新輔助化療；分子標(biāo)志物

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.36.021

NAC從20世紀(jì)70年代起應(yīng)用于局部晚期乳腺癌患者， 降低腫瘤分期， 提高切除率， 也能更準(zhǔn)確地評(píng)估腫瘤組織對(duì)化療藥物的敏感性。ER、PR、HER-2及Ki-67是乳腺癌最重要的分子標(biāo)志物， 是乳腺癌分子分型的重要指標(biāo)， 對(duì)判斷乳腺癌患者的預(yù)后， 選擇化療方案、內(nèi)分泌治療及靶向治療有著重要意義。但是NAC與這些分子標(biāo)志物表達(dá)之間的相互作用目前尚無(wú)定論。本研究分析分子標(biāo)志物不同表達(dá)時(shí)NAC的療效， 對(duì)比其在NAC前后表達(dá)變化， 以期探討它們之間的相互影響。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2006年1月～2016年12月本科收治并行NAC的女性乳腺癌患者103例， TNM分期為ⅡA～ⅢC期， 年齡29～73歲， 中位年齡51歲?；颊咧拔唇邮苓^(guò)化療、放療、內(nèi)分泌治療， 化療前彩超或鉬靶檢查， 測(cè)定乳腺腫瘤大小及腋窩淋巴結(jié)情況， 并行CT、骨掃描排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

1. 2 方法 所有患者NAC前均用巴德18G活檢針行活檢， 病理證實(shí)為浸潤(rùn)性乳腺癌， 行免疫組化確定ER、PR、HER-2、Ki-67表達(dá)情況。NAC方案為含蒽環(huán)和（或）多西紫杉醇化療方案：TEC方案23例、FEC序貫T方案33例、FEC方案47例?；?～6個(gè)周期后行改良根治術(shù)， 大體標(biāo)本再次測(cè)定腫瘤大小及ER、PR、HER-2、Ki-67表達(dá)情況。

1. 3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1. 3. 1 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST1.0[1]評(píng)定：①CR：所有目標(biāo)病灶消失， 無(wú)新病灶出現(xiàn)， 腫瘤標(biāo)記物下降至正常；②PR：所有基線目標(biāo)病灶最長(zhǎng)徑總和減少至少30%；③SD：所有基線目標(biāo)病灶最長(zhǎng)徑總和縮小但未達(dá)PR， 或增大但未達(dá)PD；④PD：較已記錄到的最小目標(biāo)病灶最長(zhǎng)徑總和增大至少20%， 或出現(xiàn)1個(gè)或多個(gè)新病灶。有效率（RR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。

1. 3. 2 分子標(biāo)志物結(jié)果的判定 行免疫組織化學(xué)染色（IHC）， ER、PR陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)<10%為陰性， ER、PR陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)≥10%為陽(yáng)性。HER-2的IHC（3+）， 如IHC（2+）再行Fish檢測(cè)>2.2則為陽(yáng)性， 而IHC（-）、IHC（+）或IHC（2+）行Fish檢測(cè)<1.8則為陰性。Ki-67陽(yáng)性細(xì)胞<14%為陰性， 陽(yáng)性細(xì)胞≥14%為陽(yáng)性。

1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 分子標(biāo)志物的表達(dá)與NAC療效 103例乳腺癌患者行NAC后， 療效評(píng)價(jià)臨床有效（CR+PR）患者82例， 分別為CR 12例（其中pCR 2例）， PR 70例；無(wú)效（SD+PD）21例， 分別為SD 18例， PD 3例。ER陰性、PR陰性、Ki-67陽(yáng)性患者NAC療效分別優(yōu)于ER陽(yáng)性、PR陽(yáng)性、Ki-67陰性患者， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （χ2=5.59、6.97、7.94， P<0.05）。見(jiàn)表1。

2. 2 NAC前后分子標(biāo)志物表達(dá)的變化 NAC后， 有2例獲得pCR， 手術(shù)后無(wú)法行免疫組化檢查， 剩余101例參與對(duì)比。結(jié)果顯示NAC后ER有4例轉(zhuǎn)為陽(yáng)性， PR有5例轉(zhuǎn)為陽(yáng)性， HER-2有3例轉(zhuǎn)為陽(yáng)性， ER、PR、HER-2在NAC前后陽(yáng)性表達(dá)均有增加， 但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。Ki-67有32例轉(zhuǎn)為陰性， NAC前后陽(yáng)性表達(dá)變化比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。見(jiàn)表2。

3 討論

意大利米蘭癌癥研究所首先提出在局部晚期乳腺癌患者治療中進(jìn)行術(shù)前NAC[2]。隨著保乳手術(shù)的增加， NAC的應(yīng)用也從局部晚期乳腺癌擴(kuò)展到較早期乳腺癌。

ER、PR不僅能預(yù)測(cè)乳腺癌內(nèi)分泌治療的療效， 而且有助于選擇化療方案。但ER、PR能否預(yù)測(cè)NAC療效目前仍存在著爭(zhēng)議。Tham等[3]認(rèn)為ER陽(yáng)性者NAC療效更好；Ogston等[4]的研究則顯示乳腺癌患者中ER陰性的患者對(duì)于NAC有著更好的病理反應(yīng)。本研究顯示， ER、PR陰性患者NAC療效更好。作者認(rèn)為這可能是因?yàn)镋R、PR陰性的腫瘤細(xì)胞分化差、增殖能力強(qiáng)， 而化療對(duì)增殖能力強(qiáng)的腫瘤細(xì)胞更有效造成的。NAC能否影響乳腺癌ER、PR的表達(dá)也存在爭(zhēng)議。趙健等[5]研究顯示：即使沒(méi)有進(jìn)行NAC， 術(shù)前空心針穿刺活檢與術(shù)后大體標(biāo)本ER表達(dá)率存在15.15%的誤差， 考慮是因?yàn)槟[瘤的異質(zhì)性， 標(biāo)本取樣部位不同引起， 而與NAC無(wú)關(guān)。張震寰等[6]認(rèn)為由于激素受體陰性的細(xì)胞可能對(duì)化療更敏感， 化療殺滅了ER陰性細(xì)胞， ER陽(yáng)性細(xì)胞得以存活， 導(dǎo)致NAC后乳腺癌組織中ER比例升高。本研究發(fā)現(xiàn)， 分別有4例ER和5例PR陰性患者在NAC后變?yōu)殛?yáng)性；但經(jīng)χ2檢驗(yàn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。endprint

HER-2是一種原癌基因， 對(duì)細(xì)胞的分化、增殖發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用， 在20%～30%的乳腺癌中明顯擴(kuò)增[7]。HER-2基因的擴(kuò)增和過(guò)度表達(dá)常預(yù)示著腫瘤表型的侵襲性， 也增加了復(fù)發(fā)及術(shù)前化療后死亡的可能[8]。有研究顯示， 對(duì)于HER-2陽(yáng)性患者， 在NAC的同時(shí)加用赫賽汀可以提高pCR率[9]。本研究中， NAC后患者HER-2陽(yáng)性率為28.16%， 與文獻(xiàn)報(bào)道相近。在未使用赫賽汀的情況下， HER-2陽(yáng)性者有效率低于HER-2陰性者， 但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。如果使用赫賽汀， 結(jié)果可能會(huì)有所不同。

Ki-67能反映癌細(xì)胞增殖狀態(tài)。邵志敏等[10]認(rèn)為， 對(duì)于NAC耐藥的乳腺癌患者來(lái)說(shuō)， Ki-67高表達(dá)者是個(gè)不良預(yù)后因子；相反地， 對(duì)于NAC敏感的乳腺癌患者來(lái)說(shuō)， Ki-67高表達(dá)者更容易達(dá)到pCR， 而pCR通常預(yù)示著更好的生存。NAC后Ki-67的表達(dá)下降與瘤體縮小及周期中癌細(xì)胞的數(shù)量減少有關(guān)， 下降越明顯， 預(yù)示著NAC療效越好， 對(duì)于未達(dá)到pCR的患者， NAC后Ki-67的水平是預(yù)測(cè)無(wú)病生存率和總生存率的指標(biāo)[11]。本研究顯示， Ki-67陽(yáng)性組的有效率顯著高于陰性組， 說(shuō)明Ki-67陽(yáng)性表達(dá)的患者對(duì)NAC更敏感。NAC后有31.68%患者Ki-67表達(dá)變?yōu)殛幮浴?/p>

對(duì)于NAC后ER、PR、HER-2轉(zhuǎn)變?yōu)殛?yáng)性的患者， 內(nèi)分泌治療或靶向治療的療效同原生陽(yáng)性患者之間是否存在差別， 還需要有更多的病例和長(zhǎng)期的隨訪來(lái)進(jìn)行比較。但不論這些變化是什么原因引起， 只要出現(xiàn)過(guò)陽(yáng)性， 就應(yīng)該予以?xún)?nèi)分泌治療或靶向治療， 避免使一些患者失去治療的機(jī)會(huì)。本組病例有2例得到pCR， 對(duì)于這部分患者， 術(shù)后無(wú)法獲得準(zhǔn)確的病理及免疫組化結(jié)果， 所以在NAC前的病理診斷及免疫組化， 對(duì)指導(dǎo)術(shù)后進(jìn)一步的治療就顯得尤為重要。

參考文獻(xiàn)

[1] Therasse P， Arbuck SG， Eisenhauer EA， et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. JNCI， 2000（92）：205-216.

[2] Mamounas EP， Fisher B. Preoperative（neoadjuvant）chemotherapy in patients with breast cancer. Semin Oncol， 2001， 28（4）：389-399.

[3] Tham YL， Gomez LF， Mohsin S， et al. Clinical response to neoadjuvant docetaxel predicts improved outcome in patients with large locally advanced breast cancers. Breast Cancer Res Treat， 2005， 94（3）：279-284.

[4] Ogston KN， Miller D， Schofield AC. et al. Can patients'likelihood of benefiting fromprimary chemotherapy for breast cancer be predicted before commencement of treatment？ Breast Cancer Res Treat， 2004， 86（2）：181-189.

[5] 趙健， 吳一龍， 王遠(yuǎn)東， 等. 新輔助化療對(duì)乳腺癌雌、孕激素受體和HER-2的影響. 南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)， 2004， 24（12）：1437-1439.

[6] 張震寰， 吳凱南， 汪康瑩， 等. 術(shù)前化療對(duì)晚期乳腺癌雌激素受體含量的影響. 中國(guó)腫瘤臨床， 2001， 28（12）：895-897.

[7] Brunelli M， Manfrin E， Bria E， et al. HER2/neu gene determination in women screened for breast carcinoma： how screening programs reduce the skyrocketing cost of targeted therapy. Anticancer Res， 2013， 33（9）：3705-3710.

[8] 沈鎮(zhèn)宙， 邵志敏. 乳腺腫瘤學(xué). 上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社， 2005：309-319.

[9] Fisher B， Bryant J， Wolmark N， et al. Effect of preoperative chemotherapy on the outcome of woman with operable breast cancer. J Clin Oncol， 1998， 16（8）：2672-2685.

[10] 邵志敏， 余科達(dá). 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的乳腺腫瘤學(xué). 上海：復(fù)旦大學(xué)出版社， 2016：407-415.

[11] Jones R， Salter J， AHem R， et al. The prognostic significance of Ki67 before and after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. Breast Cancer Res Treat， 2009， 116（1）：53-68.

[收稿日期：2017-11-13]endprint