原發(fā)性高血壓與纖溶酶原激活劑抑制劑-1相關(guān)性研究進(jìn)展

王文彤 張倩倩 倪晶怡 孫碩 武其文 陳艾東

高血壓疾病是導(dǎo)致心血管事件的主要危險(xiǎn)因素之一，已經(jīng)成為危害人類身心健康的主要疾病，且由于我國(guó)人口基數(shù)大，患病人數(shù)多，高血壓的影響更為嚴(yán)重。在我國(guó)甚至是全球，高血壓也是公共衛(wèi)生安全需要面臨的重大問題之一。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，高血壓患者中血漿纖溶酶原激活劑抑制劑-1（PAI-1）水平較正常人群有所增高，并且PAI-1水平與收縮壓和舒張壓水平升高呈正相關(guān)，PAI-1在高血壓的發(fā)生發(fā)展過程中起到不可忽視的重要病理生理作用。因此PAI-1在其中所扮演的角色受到越來(lái)越多的關(guān)注。

1 高血壓

2005 年，在美國(guó)高血壓學(xué)會(huì)舉行的一次會(huì)議上，有專家指出，高血壓疾病是一種由多種因素引發(fā)的在不斷發(fā)展進(jìn)化的心血管綜合征，且可以導(dǎo)致患者心臟和血管的功能與結(jié)構(gòu)的變化。所有具有權(quán)威性的指南中對(duì)高血壓疾病的定義均為舒張壓≥90mmHg、收縮壓 ≥140mmHg。而最新的高血壓定義在2017年于AHA/ACC新指南中被更改為≥130/80mmHg。與此同時(shí)，高血壓疾病前期的分類也被取消[1]。

1.1 高血壓的分類及危害 病因不同，高血壓的種類亦不同，其初步可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類。其中，患原發(fā)性高血壓人數(shù)占高血壓患者總數(shù)的90%以上，又被稱作高血壓病，其中有一些高血壓類型需要特別注意，如H型高血壓、白大衣高血壓等。其中，H型高血壓[2]患者占國(guó)內(nèi)高血壓患者總數(shù)的75%左右，是導(dǎo)致多種心腦血管事件特別是腦卒中事件發(fā)生的重要因素。原發(fā)性高血壓指的是不能完全得到治愈，只能通過各種方法藥物來(lái)緩解的高血壓。而繼發(fā)性高血壓是部分疾病的一種臨床表現(xiàn)，去除或控制病因后，可以被治愈或者得到顯著緩解。在我國(guó)對(duì)人群高血壓的病因?qū)W剖析中顯示，原發(fā)性高血壓占高血壓患者的95%左右。如若控制不及時(shí)，高血壓將會(huì)給患者帶來(lái)其他危害。高血壓可促使很多心腦血管疾病發(fā)生，如腦卒中、冠心病、外周動(dòng)脈疾病、腎功能受損等。所以，尋求治療高血壓的更為有效的方法刻不容緩。

1.2 高血壓在我國(guó)基本情況 我國(guó)最新人群監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，因心腦血管疾病死亡的人數(shù)占全部死亡人數(shù)的2/5以上，最重要的危險(xiǎn)因素就是高血壓，每年約300萬(wàn)例的心血管死亡事件中半數(shù)以上都與高血壓有密切聯(lián)系。調(diào)查顯示：在我國(guó)，高血壓發(fā)病率大約為18.8%，有2億患者之多。高血壓是公認(rèn)的最常見的慢性病之一，伴隨的各種并發(fā)癥不僅造成致殘率和死亡率高，而且消耗巨大的醫(yī)療資源。

我國(guó)高血壓患者一般控制目標(biāo)是<140/ 90mmHg，血壓在140/90mmHg以上的患者是臨床工作的重點(diǎn)，然而血壓在（130～139）/（80～89）mmHg的高血壓患者的干預(yù)和教育卻被忽略，事實(shí)上，對(duì)這些患者給予重視，加強(qiáng)干預(yù)和教育，則 140/90mmHg 以上的人群將會(huì)有所減少。在該血壓范圍內(nèi)的高血壓患者應(yīng)得到醫(yī)護(hù)人員及公眾更多的關(guān)注，得到增加運(yùn)動(dòng)、調(diào)整飲食、限鹽、改善肥胖等干預(yù)，預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化性心血管事件的發(fā)生[3～6]。李鎰沖[3]的調(diào)查中指出，女性公民以及經(jīng)濟(jì)或社會(huì)地位較高的人群具有較高的對(duì)于高血壓事件的知曉、控制和治療認(rèn)知水平，且通常狀況下高血壓的患病率較低；目前城鄉(xiāng)居民的患病率已十分接近，然而城鄉(xiāng)患者之間對(duì)于高血壓的知曉、控制和治療的認(rèn)知水平的差異仍然十分顯著。高血壓的治療目前在我國(guó)呈現(xiàn)出“三高三低三不”的現(xiàn)象[7，8]?！叭摺奔粗職埪矢?、患病率高、致死率高，“三低”指治愈率低、控制率低和了解率低，而“三不”是指高血壓患者不愛用藥、不規(guī)律用藥以及未出現(xiàn)不適情況不吃藥。這些現(xiàn)象導(dǎo)致高血壓患者的生活質(zhì)量難以提升。

2 PAI-1

2.1 PAI-1的生物特點(diǎn) 纖溶酶原激活物抑制劑-1是一種由單鏈糖蛋白構(gòu)成的物質(zhì)， 多以活性態(tài)、潛在活性態(tài)、底物態(tài)存在。PAI-1在血液中擔(dān)任著不可或缺的纖溶酶原激活物生理性抑制劑的角色。

2.2 PAI-1的作用機(jī)制 PAI-1主要位于人體內(nèi)的肝與脾中，而水平最高的是分布于肝臟內(nèi)的PAI-1，在肺、腎、心肌和腦等多種組織內(nèi)均發(fā)現(xiàn)存在活性PAI-1。很多種細(xì)胞都具有合成PAI-1的功能，其中有脂肪細(xì)胞、肝細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、腎小球系膜細(xì)胞等，血小板也具有合成、分泌、貯存PAI-1物質(zhì)的作用。PAI-1的主要來(lái)源通常認(rèn)為是脂肪組織，體重過大者體內(nèi)的PAI-1含量明顯較正常人高，通過減少體內(nèi)脂肪含量的方法如進(jìn)行外科脂肪切除術(shù)或者節(jié)食均有利于降低肥胖患者體內(nèi)的血漿 PAI-1濃度。PAI-1的合成與分泌受許多因素的影響，促進(jìn)PAI-1表達(dá)的有凝血酶、低密度脂蛋白膽固醇、糖皮質(zhì)激素、葡萄糖、胰島素、血管緊張素Ⅱ、表皮生長(zhǎng)因子以及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β等，而在β-腎上腺素能受體阻滯劑、雌激素和白細(xì)胞介素-6作用下PAI-1水平可明顯降低。

研究顯示[9]，人體中的PAI-1基因位于染色體7q22上，該基因包括了8個(gè)內(nèi)含子和9個(gè)外顯子。目前，有180個(gè)左右PAI-1基因的單核苷酸多態(tài)性（SNP）已經(jīng)被描述。在PAI-1基因的啟動(dòng)子上游675bp處的一鳥嘌呤核苷插入－缺失突變從而導(dǎo)致的4G/5G多態(tài)性可直接影響PAI-1基因的表達(dá)過程，從而造成了不同基因型個(gè)體的血漿PAI-1水平的差異，其中，攜帶4G等位基因的人群比攜帶5G等位基因的人群PAI-1的活性要更高。在已有的研究中顯示[9]，PAI-1 4G/5G多態(tài)性與胰島素抵抗相關(guān)疾病有著密切聯(lián)系。

李菊英[10]研究顯示，PAI-1的水平與 Clock、Bmal1基因多態(tài)性有相關(guān)性，Bmal1 GG的基因型與Clock C 的等位基因（CC/CT）皆可導(dǎo)致血漿 PAI-1水平在高血壓患者體內(nèi)的上升。這里指出，Bmal1基因和 Clock 基因位點(diǎn)的多態(tài)性對(duì)于PAI-1的非正常表達(dá)可能起到了很大的作用，而PAI-1 含量的升高又與體重過大、胰島素抵抗、血脂紊亂及2型糖尿病等密切相關(guān)。

2.3 PAI-1的功能及影響 PAI-1 以活性狀態(tài)分泌進(jìn)入血漿中，其主要生理功能為：在人體結(jié)締組織的纖溶、炎性反應(yīng)、補(bǔ)體激活和凝血、演變等過程中可對(duì)蛋白起到非常重要的抑制降解的作用；保護(hù)膜螺旋板不被來(lái)自于血漿的酶降解；對(duì)于保證組織結(jié)構(gòu)的完整性可以起到維持細(xì)胞間接觸面的作用；對(duì)和u-PA和t-PA具有特異性的抑制作用，從而影響細(xì)胞的諸多生理功能，如神經(jīng)的生長(zhǎng)、膠原的激活和組織的修復(fù)等；在一個(gè)細(xì)胞周期之中，活性PAI-1在細(xì)胞中的沉積凝聚以及其轉(zhuǎn)錄的改變，對(duì)于細(xì)胞正常形態(tài)的保持、細(xì)胞數(shù)目的增多、細(xì)胞與其間質(zhì)的粘附、信號(hào)的轉(zhuǎn)變與傳遞和基因正常表達(dá)等都有著關(guān)鍵性的意義。

研究表明，代謝綜合征的重要特征之一就是PAI-1水平升高，后者與胰島素抵抗、體重過大、心血管疾病、2型糖尿病、高血壓和脂代謝紊亂均有密不可分的關(guān)系，與脂肪在內(nèi)臟部位的蓄積也有關(guān)[8]。人們常常以為 PAI-1水平的上升是胰島素抵抗與肥胖的最終結(jié)果，然而PAI-1 水平的上升不僅是對(duì)胰島素抵抗和肥胖的反應(yīng)，同時(shí)也有極為密切的相互因果關(guān)系。PAI-1 水平的升高與胰島素抵抗之間的因果目前尚未被完全解釋清楚，目前已知的是胰島素與糖皮質(zhì)激素一同作用于脂肪組織，促進(jìn)其代謝而合成分泌出活性PAI-1，而PAI-1又同ɑv β3競(jìng)爭(zhēng)與玻連蛋白的結(jié)合來(lái)抑制后者與玻連蛋白的結(jié)合，起到對(duì)胰島素信號(hào)的抑制作用，達(dá)到胰島素抵抗的目的。血流在平臥狀態(tài)的人體中速度會(huì)減慢，PAI-1水平和抗原水平在人體平臥狀態(tài)下有所降低，這可以對(duì)人體起到一定的保護(hù)作用。

3 PAI-1與高血壓的關(guān)系

血漿PAI-1是纖溶系統(tǒng)中主要的調(diào)節(jié)因子之一，纖溶過程中很重要的環(huán)節(jié)之一就是使纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，在該環(huán)節(jié)中，t-PA與PAI-1以等分子的形式結(jié)合，發(fā)揮作用使原始活化因子滅活， 可以起抑制纖溶酶原活化劑的作用，從而達(dá)到影響凝血系統(tǒng)和血漿纖溶的平衡作用的目的，最終影響心血管疾病的產(chǎn)生與發(fā)展。若機(jī)體內(nèi)皮細(xì)胞分泌釋放t-PA和PAI-1過程中發(fā)生了紊亂，造成纖溶系統(tǒng)的功能活性下降， 從而導(dǎo)致纖溶蛋白清除減少，沉淀在血管壁上， 久而久之形成動(dòng)脈粥樣硬化、血栓和粥樣斑塊破裂等多種變化。PAI-1與很多心腦血管疾病都有著密切的關(guān)系，有關(guān)醫(yī)學(xué)專家把PAI-1看作是心腦血管疾病的標(biāo)記物。

近年來(lái)國(guó)內(nèi)外許多研究也指出高血壓與PAI-1有著密切的聯(lián)系。國(guó)外研究者發(fā)現(xiàn)，獨(dú)立于危險(xiǎn)因素，美國(guó)獨(dú)立型糖尿病患者血漿PAI-1水平與高血壓相關(guān)[11]。T2DM患者PAI-1水平升高者大多有動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的臨床表現(xiàn)[12]。獨(dú)立于已知的危險(xiǎn)因素，高水平的血漿PAI-1明顯預(yù)測(cè)美國(guó)印第安人患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)[13]。血漿PAI-1水平與頸動(dòng)脈僵硬度獨(dú)立相關(guān)，提示纖溶活性降低可能是高血壓患者動(dòng)脈血管功能早期異常的可能原因[14]。PAI-1在血管衰老中起著關(guān)鍵作用，PAI-1拮抗劑可能是預(yù)防血管衰老和高血壓的新途徑[15]。PAI-1直接導(dǎo)致肥胖并發(fā)癥，包括心血管疾病和2型糖尿病[16]。PAI-1可能在衰老相關(guān)的病理改變（如高血壓）中起關(guān)鍵作用[17]。

國(guó)內(nèi)也取得了很大進(jìn)展，劉奇英等[18]得出的數(shù)據(jù)表明患高尿酸血癥人群體內(nèi)的血漿PAI-1水平明顯高于正常血尿酸人群，且隨著SUA的上升，血漿PAI-1水平亦呈上升趨勢(shì)。孫樹凱等[19]在2013年的研究中發(fā)現(xiàn)：PAI-14G/5G基因的多態(tài)性與中國(guó)漢族中老年女性高血壓的遺傳易感性有著密切聯(lián)系，4G等位基因很可能在高血壓的易感特性中發(fā)揮了很大的作用。周三琴[20]的研究結(jié)果顯示，妊娠期高血壓人群較正常妊娠人群相比較，PAI-1 較高，表明了患妊娠高血壓人群體內(nèi)血液多處于高凝狀態(tài)，其纖溶及凝血指標(biāo)出現(xiàn)了變化，大大增加了血栓形成的可能性，給孕產(chǎn)婦及圍產(chǎn)兒的健康造成了威脅，此結(jié)果與袁袆[21]在2013 年的研究結(jié)果基本一致。

4 展望

正常狀態(tài)下的機(jī)體血液中凝血、抗凝、纖溶等多個(gè)系統(tǒng)可以維持一種穩(wěn)定的動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，然而高血壓事件的發(fā)生往往會(huì)引起凝血的異常和內(nèi)源性纖溶功能的紊亂，打破凝血、抗凝和纖溶系統(tǒng)之間的動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，所以對(duì)PAI-1的研究為高血壓等多種心血管疾病的治療和緩解提供了新的思路和方法。采取一定措施抑制 PAI-1 水平不僅可以降低患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，并且還可能為減輕體重、治療2型糖尿病和胰島素抵抗現(xiàn)象等諸多常見疾病指明新的方向。李菊英[10]在2014年的研究中提出，Bmal1 基因與Clock 基因位點(diǎn)的多態(tài)性和血漿PAI-1的含量有很大可能將作為預(yù)測(cè)高血壓患者心血管疾病發(fā)生的關(guān)鍵因素。黃海云等[22]的研究發(fā)現(xiàn)，通過氯沙坦的降壓干預(yù)來(lái)治療高血壓疾病患者，能夠使血壓顯著下降并促進(jìn)患者體內(nèi)凝血及纖溶系統(tǒng)的改良，從而預(yù)先避免心血管疾病。宋志芳等[23]在2016年的研究中發(fā)現(xiàn)，馬來(lái)酸依那普利葉酸片相較于馬來(lái)酸依那普利片，可使高血壓患者體內(nèi)的PAI-1、CD63等含量均有明顯降低，對(duì)于降低 H 型高血壓患者患心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)具有更加顯著的效果。

吳潔瑩[24]研究中對(duì)患有合并高尿酸血癥初發(fā)高血壓病的人群進(jìn)行秋水仙堿藥物的治療，發(fā)現(xiàn)秋水仙堿可使患者體內(nèi)的PAI-1 含量顯著下降，且對(duì)于控制心肌纖維化病變，減少炎癥，增進(jìn)患者臟器功能具有重大意義。郝薔薇等[25]指出中國(guó)傳統(tǒng)的藥物可以起到抑制PAI-1水平上升的作用。曾偉成等[26]研究發(fā)現(xiàn)三七皂苷配方可使PAI-1活性顯著下降，對(duì)心血管疾病的針對(duì)性治療有很大幫助。劉奇英等[27]2014年對(duì)H型高血壓病患者的治療過程中發(fā)現(xiàn)，加入葉酸的治療與單純降壓治療相比，降低PAI-1水平、改善纖溶活性的作用更加顯著，可加強(qiáng)患者的預(yù)后。

采取積極措施監(jiān)測(cè)PAI-1水平并抑制PAI-1的表達(dá)或降低PAI-1的活性，從而使PAI-1的水平下降，同時(shí)改善修復(fù)機(jī)體內(nèi)環(huán)境， 將成為心血管疾病診斷治療和預(yù)防的主要手段之一。

1 Brook RD， Rajagopalan S.2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention，Detection， Evaluation， and Management of High Blood Pressure in Adults： A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines[J].J Am Soc Hypertens，2018，12（3）：238

2 馮仕勇，趙迎新，許勇.H型高血壓患者動(dòng)態(tài)血壓的特點(diǎn)[J].心肺血管病雜志，2014，33（4）：224-231

3 李鎰沖.我國(guó)高血壓患病、知曉、治療和控制的多水平空間分析[D].中國(guó)疾病預(yù)防控制中心，2016

4 Alexander A.Leung，Stella S.Daskalopoulou，Kaberi Dasgupta，et al.Hypertension Canada's 2017 Guidelines for Diagnosis，Risk Assessment，Prevention，and Treatment of Hypertension in Adults[J].Canadian Journal of Cardiology，2017，33（5）：557-576

5 王文，隋輝，陳偉偉，等.中國(guó)高血壓防治工作的進(jìn)步與展望[J].中華高血壓雜志，2016，24（1）：5-6

6 胡大一.抓好高血壓防治，實(shí)現(xiàn)25/25目標(biāo)[J].中華高血壓雜志，2016，24（1）：1

7 范芳芳，霍勇.高血壓疾病防治的中國(guó)特點(diǎn)[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2015，35（4）：276-278

8 鄭榮斌.社區(qū)慢性病防治中的高血壓健康教育的應(yīng)用價(jià)值[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2014，12（12）：161-162

9 Fernandes KS， Sandrim VC.4G/5G polymorphism modulates PAI-1 circulating levels in obese women[J].Molecular & Cellular Biochemistry，2012，364（1-2）:299-301

10 李菊英.原發(fā)性高血壓患者血漿PAI-1與時(shí)鐘基因多態(tài)性的相關(guān)分析[D].福建醫(yī)科大學(xué)，2014

11 Hao Peng，F(xiàn)awn Yeh，Ying Zhang，et al.Abstract 16042：Plasminogen Activator Inhibitor-1 Predicts the Risk of Hypertension in American Indians： Findings From the Strong Heart Study[J].Circulation，2016，12（3）：134-141

12 Cristiana Catena，Gianluca Colussi，Valentina Fagotto，et al.Decreased fibrinolytic activity is associated with carotid artery stiffening in arterial hypertension[J].Journal of Research in Medical Sciences，2017，22（1）：57-66

13 Hao Peng，F(xiàn)awn Yeh，Giovanni de Simone，et al.Relationship between plasma plasminogen activator inhibitor-1 and hypertension in American Indians： findings from the Strong Heart Study[J].Journal of Hypertension，2017，35（9）：1787-1793

14 Elsa Aburto-Mejía，David Santiago-Germán，Manuel Marítnez-Marino，et al.Hypofibrinolytic State in Subjects with Type 2 Diabetes Mellitus Aggravated by the Metabolic Syndrome before Clinical Manifestations of Atherothrombotic Disease[J].Bio Med Research International，2017，12（2）：6519704-6519714

15 Boe AE，Eren M，Murphy SB，et al.Plasminogen Activator Inhibitor-1 Antagonist TM5441 Attenuates Nω-Nitro-L-Arginine Methyl Ester-Induced Hypertension and Vascular Senescence[J].Circulation，2013，128（21）：2318-2324

16 Azza M.Plasminogen activator inhibitor-1 in children with central obesity： Effect on left ventricular function[J].Journal of the Saudi Heart Association，2013，25（2）：1153-1164

17 Koji Yamamoto，Kyosuke Takeshita，Hidehiko Saito.Plasminogen Activator Inhibitor-1 in Aging[J].Semin Thromb Hemost，2014,40（6）：652-659

18 劉奇英，蓋盛坤，石冰一.原發(fā)性高血壓病病人血尿酸與血漿纖溶酶原激活物抑制物-1的關(guān)系探討[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15（22）：2930-2932

19 孫樹凱，翟玉娥，鄭紅英，等.PAI-1基因4G/5G多態(tài)性與中老年女性高血壓發(fā)病關(guān)系[J].青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2013，49（6）：542-543,545

20 周三琴.妊娠高血壓疾病纖溶及凝血指標(biāo)的變化及臨床意義[J].中國(guó)婦幼健康研究，2016，27（8）：1009-1011

21 袁袆．妊娠期高血壓疾病化驗(yàn)指標(biāo)的臨床意義[D].河北醫(yī)科大學(xué)，2013

22 黃海云，蔡召忠.氯沙坦對(duì)高血壓患者凝血和纖溶活性指標(biāo)的影響 [J].血栓與止血學(xué)，2017，23（1）：108-112

23 宋志芳，鄭澤琪.馬來(lái)酸依那普利葉酸片對(duì)H型高血壓患者血栓前狀態(tài)的影響研究 [J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2016，19（31）：3812-3816

24 吳潔瑩.小劑量秋水仙堿對(duì)合并高尿酸血癥初發(fā)高血壓病患者血清 hsCRP、OPN、TGF-β1及PAI-1的影響[J].實(shí)用中西醫(yī)結(jié)合臨床，2017，17（1）：111-112

25 郝薔薇，麻春杰，曾寒泊，等.額爾敦-烏日勒對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊家兔凝血纖溶物質(zhì)t-PA、PAI-1、Fbg的影響[J].中藥新藥與臨床藥理，2015，26（6）：778-781

26 曾偉成，黃穎，許光輝.三七皂苷組方對(duì)家兔血漿t-PA、PAI-1活性的影響 [J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2017，15（35）：15-16

27 劉奇英，雷肖紅，程醫(yī)萍.葉酸對(duì)H型高血壓病患者PAI-1的影響 [J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2014，12（12）：1497-1498