帕金森病精神癥狀的早期識(shí)別及治療進(jìn)展

賈冬冬 時(shí)晶 魏欣如 姚璇 秦斌

帕金森病(Parkinson disease，PD)是一種常見(jiàn)的神經(jīng)退行性病變，全球約有600萬(wàn)人患有PD[1]，其典型癥狀為運(yùn)動(dòng)癥狀。但近年發(fā)現(xiàn)，多達(dá)60%的PD患者可出現(xiàn)各種形式神經(jīng)精神癥狀，在早期未治療階段常見(jiàn)的精神癥狀有抑郁、焦慮、淡漠等情緒障礙和輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive disorder，MCI)，隨疾病進(jìn)展和抗PD藥物的應(yīng)用，沖動(dòng)控制障礙(impulse control disorders，ICDs)、帕金森病癡呆(PD dementia，PDD)和精神病性癥狀的發(fā)病率隨之增加[2]。非運(yùn)動(dòng)癥狀可早于運(yùn)動(dòng)癥狀發(fā)生，對(duì)患者生活質(zhì)量的影響甚至超過(guò)了運(yùn)動(dòng)癥狀，其高發(fā)病率和低診斷率儼然使其成為診療中最具挑戰(zhàn)性的難題之一，被認(rèn)為是家庭護(hù)理中最大障礙，是死亡率增長(zhǎng)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。目前其病理機(jī)制尚不明確，臨床表現(xiàn)形式多樣，不能被臨床醫(yī)生充分識(shí)別和早期干預(yù)，給患者及其護(hù)理人員造成沉重的負(fù)擔(dān)。因此，對(duì)于PD精神癥狀的早期識(shí)別具有重要現(xiàn)實(shí)意義。

1 PD精神癥狀的早期識(shí)別

1.1抑郁抑郁是PD最常見(jiàn)的神經(jīng)精神癥狀之一，主要表現(xiàn)為抑郁情緒、缺乏快感、有負(fù)罪感以及其他一些軀體化癥狀。PD抑郁的平均患病率約為35%，17%者合并有嚴(yán)重抑郁，22%合并輕度抑郁，13%有心境障礙[2]。女性、發(fā)病早、病程長(zhǎng)、有抑郁癥家族史、存在運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的PD患者更易合并抑郁。PD抑郁可早于運(yùn)動(dòng)癥狀2～10年出現(xiàn)，發(fā)病率為23.7%～68%[3-4]。有文獻(xiàn)報(bào)道，抑郁病史與PD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加具有強(qiáng)相關(guān)性。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者10年內(nèi)發(fā)生PD的風(fēng)險(xiǎn)是非抑郁患者(年齡和性別匹配)的3.24倍，表明抑郁可能是PD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]。

1.2焦慮PD焦慮主要表現(xiàn)為與現(xiàn)實(shí)情境不符的過(guò)分擔(dān)心、緊張害怕、煩躁不安，且常常伴有睡眠障礙、疲勞和自主神經(jīng)功能紊亂等，其發(fā)病率為34%～65%[2]。PD起病年齡、病程長(zhǎng)短、疾病分期、癥狀的嚴(yán)重程度及發(fā)生頻率等均與焦慮發(fā)作相關(guān)。焦慮不僅可出現(xiàn)在PD的前驅(qū)階段，甚至可早于運(yùn)動(dòng)癥狀13.7年出現(xiàn)[4]。一項(xiàng)為期5.5年的隨訪(fǎng)研究發(fā)現(xiàn)，焦慮患者比非焦慮患者最終發(fā)展為PD的比例高38%，提示焦慮也可能是PD發(fā)病的危險(xiǎn)因素[6]。

1.3淡漠淡漠是情感反應(yīng)降低的一種精神狀態(tài)，其核心是動(dòng)機(jī)缺乏，表現(xiàn)為對(duì)外界刺激缺乏相應(yīng)的內(nèi)心反應(yīng)，甚至對(duì)與切身利益相關(guān)的事物也漠不關(guān)心。淡漠最易同抑郁混淆，但抑郁為負(fù)性心境，常伴隨悲傷情緒或?qū)ψ晕壹巴饨绲南麡O評(píng)價(jià)，而淡漠則為中性心境。PD淡漠發(fā)生率為39.8%，在排除抑郁和癡呆患者后，單純淡漠的患病率為3%～22.6%[7]。情感淡漠可出現(xiàn)在PD首發(fā)運(yùn)動(dòng)癥狀之前，一項(xiàng)多中心病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，在初始未經(jīng)治療的PD患者運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)之前，存在淡漠者可達(dá)50%[3]。隨疾病進(jìn)展，5～10年內(nèi)40% PD非癡呆患者可出現(xiàn)淡漠，而PDD患者可達(dá)60%[8]。因此早期情感淡漠可能是癡呆的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

1.4認(rèn)知障礙PD認(rèn)知障礙根據(jù)其嚴(yán)重程度可分為PD-MCI和PDD，PD-MCI被認(rèn)為是從認(rèn)知功能正常到PDD的過(guò)度狀態(tài)。不同于一般老年癡呆，PD認(rèn)知障礙是以注意力下降、視空間障礙和執(zhí)行功能異常為首要特征，而非以健忘為主。研究發(fā)現(xiàn)80%的PD患者最終將發(fā)展為癡呆[9]。新診斷的PD患者中26%～36%存在MCI，隨年齡增加、病程延長(zhǎng)、病情加重，其發(fā)生率也逐漸上升，程度逐漸加重。大多數(shù)PD-MCI患者5年內(nèi)可發(fā)展為PDD[10]，10年內(nèi)有46%的PD患者進(jìn)展為癡呆[11]，最終超80%的患者發(fā)展為癡呆。

1.5精神病性障礙PD精神病性癥狀(PD psychosis，PDP)以幻覺(jué)和妄想較為常見(jiàn)。PD幻覺(jué)可涉及任何感覺(jué)形式，但以視幻覺(jué)最為常見(jiàn)，內(nèi)容常常為生動(dòng)的人或動(dòng)物，每次持續(xù)時(shí)間僅為數(shù)分鐘，多發(fā)生在光線(xiàn)較暗的時(shí)間；幻聽(tīng)常與幻視伴發(fā)，表現(xiàn)為低語(yǔ)、音樂(lè)或威脅的聲音等。PD妄想多為偏執(zhí)的、持續(xù)的信念，常見(jiàn)的妄想內(nèi)容為被竊妄想，懷疑配偶不忠或自己被拋棄等。因診斷標(biāo)準(zhǔn)及特定人群選擇的不同，PDP的發(fā)病率在13%～60%之間[12]，與其相關(guān)的危險(xiǎn)因素有抗PD藥的使用、認(rèn)知功能的下降、年齡增加、視覺(jué)障礙、或伴發(fā)其他的病理狀態(tài)等。PDP在疾病早期階段主要表現(xiàn)為錯(cuò)覺(jué)、假性幻覺(jué)和穿越覺(jué)。研究發(fā)現(xiàn)在運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)前33.3%的PD患者或已存在輕微幻覺(jué)[13]。隨疾病進(jìn)展，多達(dá)60%的患者會(huì)在疾病不同階段出現(xiàn)精神病性癥狀[12]。典型的精神病性障礙發(fā)生在疾病后期，在明確PD診斷的20年左右該癥狀可影響70%的患者[14]，給患者和照料者帶來(lái)無(wú)盡痛苦。

1.6ICDsICDs是指在強(qiáng)烈欲望驅(qū)使下，難以自我控制的異常行為的統(tǒng)稱(chēng)。PD患者常見(jiàn)的ICDs主要表現(xiàn)為病理性賭博、強(qiáng)迫性購(gòu)物、性欲亢進(jìn)、強(qiáng)迫性進(jìn)食等，其發(fā)病率為5.9%～13.7%。一項(xiàng)多中心橫斷面調(diào)查研究顯示病理性賭博的發(fā)生率為5%，強(qiáng)迫性購(gòu)物為5.7%，性欲亢進(jìn)為3.5%，強(qiáng)迫性進(jìn)食為4.3%，同時(shí)出現(xiàn)兩種或以上癥狀者占3.9%[15]。

目前觀點(diǎn)認(rèn)為，ICDs的發(fā)病主要和多巴胺替代治療(dopamine replacement therapy，DRT)關(guān)系密切，尤其是多巴胺受體激動(dòng)劑(dopamine agonist，DA)。研究發(fā)現(xiàn)，與單純左旋多巴治療比較，DA治療可使ICDs的發(fā)病率提高2.0～3.5倍[16]，在接受最低治療劑量DA的患者中，高達(dá)25%的患者可能會(huì)出現(xiàn)ICDs[15]。因此，對(duì)于存在ICDs發(fā)病高危因素，如男性、發(fā)病早、既往有酗酒、賭博或藥物濫用史的PD患者，應(yīng)當(dāng)慎重使用DA。

1.7多巴胺失調(diào)綜合征(dopaminedysregulationsyndrome，DDS) DDS是指PD患者經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期DRT后，發(fā)生的一種強(qiáng)迫性藥物使用，會(huì)自行增加藥物劑量或囤藥，劑量進(jìn)一步增加后會(huì)出現(xiàn)明顯的煩躁不安以及藥物服用后的欣快感。其發(fā)生率為3%～4%[17]。但由于患者可能對(duì)其成癮癥狀有所隱瞞，因此其發(fā)生率還有待進(jìn)一步調(diào)查研究。目前研究表明DRT是DDS發(fā)病的高危因素，且左旋多巴被認(rèn)為是DDS發(fā)生的最強(qiáng)危險(xiǎn)因素[18]。

2 PD常見(jiàn)精神癥狀的發(fā)生機(jī)制

2.1情緒障礙PD情緒障礙可出現(xiàn)在運(yùn)動(dòng)癥狀前數(shù)年，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，主要由神經(jīng)生物學(xué)因素所致。情緒障礙作為PD“運(yùn)動(dòng)前癥狀”，與Braak提出的PD神經(jīng)解剖分期系統(tǒng)一致。研究發(fā)現(xiàn)α-突觸核蛋白早期沉積在腦干區(qū)域，隨后延伸至中腦、基底節(jié)區(qū)，最終可累及大腦皮層?；谶@種模式，在黑質(zhì)多巴胺細(xì)胞缺失所致的運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)之前，中縫核背部和藍(lán)斑區(qū)域的5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)系統(tǒng)就可能已被破壞。同時(shí)，多巴胺能系統(tǒng)和膽堿能系統(tǒng)功能障礙也將導(dǎo)致PD情緒障礙的產(chǎn)生與發(fā)展，且隨著各系統(tǒng)慢性退行性病變及血清左旋多巴和DA水平的波動(dòng)，情緒癥狀亦隨之改變[19]。

2.2認(rèn)知障礙PD認(rèn)知功能障礙患者通常有額葉、顳葉及頂葉皮層的萎縮；神經(jīng)化學(xué)機(jī)制相關(guān)研究較多，主要涉及神經(jīng)遞質(zhì)(如多巴胺、NE和5-HT)的代謝異常，路易小體和淀粉樣物質(zhì)的沉積；近年來(lái)相關(guān)基因的研究也逐漸增多，主要有腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子(BDNF)基因、α-突觸核蛋白(SNCA)基因、APOE基因和COMT基因等，但這些基因在疾病發(fā)展過(guò)程中所起的作用尚需更多研究證實(shí)。

2.3精神病性癥狀PDP的形成與多巴胺能藥物使用關(guān)系密切[20]，因紋狀體多巴胺受體長(zhǎng)期受到刺激，導(dǎo)致邊緣系統(tǒng)負(fù)責(zé)情感和感覺(jué)傳入的腦區(qū)功能異常。另外，存在視幻覺(jué)的PD患者可能伴有視空間功能障礙，包括視覺(jué)皮層受損、視力下降、伴發(fā)眼部疾病等。MRI檢查顯示頂葉、枕葉、中央前回及舌回的灰質(zhì)萎縮程度與幻覺(jué)嚴(yán)重度關(guān)系密切；持續(xù)性的視幻覺(jué)與杏仁核和海馬旁回的路易小體的形成相關(guān)。在腦內(nèi)的多種神經(jīng)遞質(zhì)中，多巴胺、5-HT、膽堿能遞質(zhì)及其受體的異常也可導(dǎo)致PDP的形成。目前，相關(guān)基因多態(tài)性研究取得一定的進(jìn)展，包括Tau蛋白基因、APOE基因和多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因等。

2.4ICDs其發(fā)生機(jī)制可能與多巴胺能神經(jīng)元缺失、多巴胺藥物的使用、紋狀體額束變性等有關(guān)。利用PET及fMRI研究發(fā)現(xiàn)，與情感、認(rèn)知、成癮形成相關(guān)的腦區(qū)尤其是獎(jiǎng)賞系統(tǒng)，如前額葉皮質(zhì)、腹側(cè)紋狀體、杏仁核等在其發(fā)病的過(guò)程中也發(fā)揮一定的作用。

3 測(cè)評(píng)工具

用于評(píng)價(jià)PD神經(jīng)精神癥狀的測(cè)量工具較多。國(guó)際運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)(movement disorder society，MDS)推薦漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)、貝克抑郁量表(Beck depression inventory，BDI)、醫(yī)院焦慮和抑郁量表(hospital anxiety and depression scale，HADS)、老年抑郁量表(the geriatric depression scale，GDS)和蒙哥馬利-艾森貝克抑郁量表(the Montgomery-Asberg depression rating scale，MARDS)用于PD抑郁的篩查，推薦HAMD、BDI、MADRS和抑郁自評(píng)量表作為評(píng)價(jià)嚴(yán)重程度的工具[21]，其中GDS-30可能是當(dāng)前最有效的PD抑郁篩查工具。PD焦慮量表(Parkinson anxiety scale，PAS)和老年焦慮量表(geriatric anxiety inventory，GAI)對(duì)于評(píng)價(jià)PD焦慮具有較好的信度和效度，但目前尚無(wú)焦慮相關(guān)量表滿(mǎn)足MDS推薦標(biāo)準(zhǔn)。淡漠量表(apathy scale，AS)是MDS惟一推薦用于評(píng)價(jià)淡漠的測(cè)量工具，里爾淡漠評(píng)定量表(Lile apathy rating scale，LARS)可達(dá)到建議使用標(biāo)準(zhǔn)[22]。簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)是臨床試驗(yàn)中最常用的認(rèn)知篩查和程度分級(jí)的評(píng)估工具，MDS推薦其作為認(rèn)知損害檢測(cè)工具，用于PDD的診斷[23]。目前，關(guān)于PD ICDs和PDP，MDS尚無(wú)相關(guān)測(cè)評(píng)量表推薦。但根據(jù)既往研究結(jié)果，PD沖動(dòng)與強(qiáng)迫障礙問(wèn)卷(the questionnaire for impulsive-compulsive disorder in Parkinson disease，QUIP)被認(rèn)為是篩查ICDs敏感且有效的工具；對(duì)于PDP的評(píng)價(jià)，常采用綜合評(píng)定工具，如神經(jīng)精神問(wèn)卷(neuropsychiatric inventory，NPI)、陽(yáng)性癥狀評(píng)估量表(schedule for assessment of positive symptoms，SAPS)等。

4 PD精神癥狀治療

4.1一般治療原則首先對(duì)處于運(yùn)動(dòng)癥狀“關(guān)期”的PD患者，調(diào)整抗PD藥物治療是關(guān)鍵，同時(shí)需確定任何可能引起精神癥狀的觸發(fā)點(diǎn)，如感染、電解質(zhì)紊亂、內(nèi)分泌失調(diào)等因素；其次要查看患者近期所使用藥物是否可引起精神癥狀，嘗試減少或停止相關(guān)藥物的使用。對(duì)于出現(xiàn)精神癥狀的DRT患者，首先減少對(duì)運(yùn)動(dòng)癥狀改善小又可加重精神癥狀的藥物，如抗膽堿能藥物、單胺氧化酶(MAO)抑制劑、金剛烷胺、DA等。

4.2藥物治療對(duì)于PD精神癥狀的改善，臨床上首推非藥物治療(describe-investigate-create-evaluate，DICE四步法)[24]，當(dāng)需要藥物治療時(shí)，一般建議從小劑量開(kāi)始應(yīng)用，進(jìn)行劑量滴定。

中醫(yī)藥對(duì)于PD運(yùn)動(dòng)癥狀改善具有較好療效，但針對(duì)精神癥狀治療的相關(guān)研究尚少，有待進(jìn)一步探討。

4.3多學(xué)科協(xié)同治療多學(xué)科協(xié)同治療已成為當(dāng)前診療最佳模式。神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生對(duì)患者整體病情作出綜合評(píng)估，并制定緩解運(yùn)動(dòng)癥狀最佳方案；精神專(zhuān)科醫(yī)生與神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生協(xié)同，盡量減少可能導(dǎo)致或惡化精神癥狀的藥物使用，并作出相關(guān)精神病的診斷，采取藥物和非藥物干預(yù)措施糾正患者錯(cuò)誤認(rèn)知、改善癥狀；同時(shí)，對(duì)于DRT引起的精神癥狀或不能進(jìn)一步耐受多巴胺藥物治療的患者，可考慮進(jìn)行深部腦刺激術(shù)。

綜上所述，在PD早期甚至是運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)前，神經(jīng)精神癥狀的發(fā)生率已很高，但目前因其發(fā)病原因復(fù)雜，確切機(jī)制尚不明確，有效的篩查及診斷工具有待進(jìn)一步探討，這為其臨床早期識(shí)別帶來(lái)一定困擾。因此，充分了解精神癥狀的表現(xiàn)及發(fā)病率，有助于臨床早期辨別；同時(shí)，多學(xué)科協(xié)同診療對(duì)于提高患者生活質(zhì)量，延緩疾病進(jìn)展，改善預(yù)后，減輕照料者負(fù)擔(dān)具有重要意義。