乙型肝炎病毒相關肝硬化的臨床診斷、評估和抗病毒治療的綜合管理*

科技部十二五重大專項聯(lián)合課題組專家

1 背景

慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是肝硬化的重要原因。研究顯示，有效抑制HBV復制可改善肝纖維化[1，2]，延緩或阻止代償期肝硬化向失代償期的進展，減少失代償期患者病情進一步惡化，減少門靜脈高壓及相關并發(fā)癥發(fā)生[3-6]，延長生存期[3，4]。因此，有效的抗病毒治療對改善疾病臨床結局具有重要意義[7]，也是目前HBV相關肝硬化整體治療策略中的一個重要組成部分。近年來，我國、亞太、歐洲和美國肝病學會更新的慢性乙型肝炎診治指南或共識，都明確指出應該給予HBV相關肝硬化患者積極、有效的抗病毒治療。然而目前各國指南或共識中提出的抗病毒治療意見比較簡單，難以完全滿足臨床實踐的需求。為此，我們組織國內(nèi)有關專家，系統(tǒng)總結國內(nèi)外研究進展，按照循證醫(yī)學原則，制訂本共識，旨在幫助臨床醫(yī)生對HBV相關肝硬化進行規(guī)范化的臨床診斷、評估和抗病毒治療，使更多患者獲益。

2 流行病學

HBV相關肝硬化是慢性HBV感染的重要臨床結局。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）估算，2002年全球死于肝硬化的患者中約30%為HBV相關肝硬化[8]?？傮w而言，慢性HBV感染進展為肝硬化的5年累積發(fā)生率約為8%～20%。一項包括684例慢性乙型病毒性肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者的前瞻性研究顯示，肝硬化的年發(fā)病率約為2.1%，持續(xù)HBeAg血清陽性者更高，達到3.5%[9]。

持續(xù)高病毒載量是發(fā)生肝硬化的主要危險因素，與肝硬化累積發(fā)生率呈正相關，可獨立預測肝硬化發(fā)生。慢性HBV感染者易進展為肝硬化的其他危險因素尚包括：免疫狀態(tài)（反復或持續(xù)的免疫清除）、男性、年齡>40歲、嗜酒、合并丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）、丁型肝炎病毒（hepatitis D virus，HDV）或人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染等[10-14]。西方研究提示基因D型較A型更易導致疾病進展[15]，而亞洲研究則認為基因C型風險更大[16，17]。有關HBV基因型與疾病進展的確切關系尚需進一步研究來證實。

3 自然史

病毒復制在HBV相關肝硬化患者中較為普遍。有研究發(fā)現(xiàn)，至少30%-70%的HBV相關代償期肝硬化患者，體內(nèi)有活躍的病毒復制。兩項來自歐洲的研究顯示，35%-55%的代償期肝硬化患者HBeAg陽性，48%的患者HBV DNA陽性，而治療后出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換或HBV DNA低于檢測下限者預后較好[12，18]。HBsAg滴度與預后的相關性尚不明確。代償期肝硬化進一步進展可導致失代償期肝硬化和原發(fā)性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的發(fā)生。

失代償期肝硬化通常是代償期肝硬化隱匿進展的結果，一些誘發(fā)因素可導致病情進展[19]。約14%代償期肝硬化患者因乙型肝炎急性發(fā)作而導致失代償發(fā)生[20]，表現(xiàn)為肝硬化急性失代償。因此，失代償期肝硬化可表現(xiàn)為慢性肝衰竭或慢加急性肝衰竭。每年約有2%-5%的代償期患者進展為失代償期；20%的代償期肝硬化患者在確診后5年內(nèi)進展為失代償期，而10年后則高達60%[21，22]。病毒復制與否與進展為失代償期密切相關。肝硬化有HBV復制證據(jù)者的肝臟失代償?shù)哪臧l(fā)病率為4%，顯著高于無HBV復制者（1%）[20]。此外，合并其他嗜肝病毒感染也是促進失代償發(fā)生的重要原因。

HBV相關肝硬化患者的中位生存期為10-12年。一旦進展為失代償，患者常出現(xiàn)因門靜脈高壓導致的食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水、脾功能亢進、肝性腦病、肝腎綜合征等并發(fā)癥，死亡風險明顯增加[23]。代償期和失代償期肝硬化患者的5年生存率分別為84%和14%[24]。來自亞洲的回顧-前瞻隊列研究顯示，102例失代償期肝硬化患者中，22例在平均13個月的隨訪中死亡，死亡原因包括肝腎綜合征（32%）、靜脈曲張破裂出血（23%）、HCC（28%）、肝衰竭（9%）和肝性腦?。?%）[23]。僅少量研究探討了HBeAg狀態(tài)對生存率的影響，但兩者間并未建立明確關聯(lián)。尚無研究專門評估基線HBV DNA水平對患者生存的預測作用。因此，病毒血癥在肝硬化失代償期的預后作用尚需進一步研究。

HCC是HBV相關肝硬化的重要臨床結局，無論代償期和失代償期肝硬化都有進展為HCC的風險。肝硬化本身就是發(fā)生HCC的最重要危險因素。HCC的其他危險因素包括：老年、男性、肝病嚴重程度、ALT水平、隨訪期間病毒復制活躍、病毒基因型、病毒突變、HCV或HDV重疊感染、飲酒和黃曲霉素暴露等。臺灣的隊列研究顯示，在調(diào)整年齡、性別、吸煙、飲酒、HBeAg狀態(tài)及血清ALT水平等因素后，基線HBV DNA>10000拷貝/ml是HCC發(fā)生的最強獨立預測因子[25]。但早年的小樣本研究認為，HBV DNA水平或HBeAg狀態(tài)與 HCC的發(fā)生不相關[26-28]。因此，肝硬化患者基線病毒載量和持續(xù)病毒復制在HCC發(fā)生中的作用仍需進一步研究闡明。

4 臨床診斷和評估

HBV相關肝硬化是CHB發(fā)展的結果，其診斷過程包括臨床診斷及評估，完整的診斷包括病因?qū)W、代償/失代償狀態(tài)以及并發(fā)癥情況。

4.1 臨床診斷 建立HBV相關肝硬化臨床診斷的必備條件，包括：1、組織學或臨床提示存在肝硬化的證據(jù)；2、病因?qū)W明確的HBV感染證據(jù)。其他常見引起肝硬化的病因如HCV感染、酒精、藥物等也需通過病史或相應的檢查予以明確或排除。

4.1.1 存在肝硬化的證據(jù) 肝硬化臨床診斷過程中需綜合考慮包括臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、組織學、影像學及組織病理學諸多依據(jù)。肝組織活檢可提供肝纖維化分期的重要信息，肝組織學中彌漫性肝纖維化伴假小葉形成，是肝硬化組織病理學診斷的金標準[30]。

代償期肝硬化與慢性肝炎的臨床、實驗室檢查特征很難鑒別。需要肝組織活檢才能確診。在缺乏組織學證據(jù)的情況下，代償期肝硬化的臨床診斷應綜合依據(jù)肝臟生化（如白蛋白降低、膽紅素升高）、血液學（如白細胞、血小板計數(shù)和凝血酶原活動度降低）、影像學（如肝臟邊緣不規(guī)則、肝實質(zhì)顆粒樣、門靜脈內(nèi)徑增寬、脾臟增大等）、內(nèi)鏡檢查（如食管胃底靜脈曲張、門脈高壓性胃病等）和非創(chuàng)診斷技術等。

由于肝組織活檢存在一定風險，且單個肝組織活檢標本不一定能全面反映肝臟整體纖維化程度[32]，因此，近年來發(fā)展了多項非創(chuàng)診斷技術用于評估肝纖維化，包括測定肝臟硬度的影像學技術、血清學標志和各類評分系統(tǒng)等[32-34]。肝臟硬度測定對判別有無肝纖維化和有無肝硬化有一定臨床價值，可避免部分患者肝組織活檢，中國人群中如檢測值高于14.1 kPa[34]，可作為肝硬化診斷時的參考，但實踐中應注意排除血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素等其他因素對檢測值的影響[35-41]。

失代償期肝硬化常伴有腹水、食管胃底靜脈曲張、肝性腦病等并發(fā)癥，常規(guī)影像學技術如MRI、CT、超聲顯像等也可發(fā)現(xiàn)典型的肝硬化及門靜脈高壓征象[31]，結合實驗室檢查和臨床癥狀體征，臨床易做出診斷。

4.1.2 存在HBV感染的證據(jù) 慢性HBV感染是HBV相關肝硬化病因?qū)W診斷的重要依據(jù)。HBsAg陽性史超過6個月，且目前HBsAg和（或）HBV DNA仍為陽性者，可診斷為慢性HBV感染，包括慢性乙型肝炎、慢性HBV攜帶者/慢性非活動性HBsAg攜帶者、隱匿性慢性乙型肝炎[29]。

4.2 臨床評估 HBV相關肝硬化的臨床和病毒學特點在首次診斷時各不相同。在慢性乙型肝炎隨訪期間得以診斷的肝硬化，被認為接近于肝硬化發(fā)病或相對早期階段；而以其他方式得以診斷的肝硬化，其確切發(fā)病時間則很難確定。因此，在建立診斷的同時應進行最初評估，在治療隨訪階段應定期進行后續(xù)評估。全面的評估至少包括：病毒復制狀況、肝臟功能及代償能力、并發(fā)癥情況和HCC的篩查等。

4.2.1 病毒復制狀況評估 病毒學指標HBV DNA是臨床評估和監(jiān)測乙肝病毒復制情況的重要指標，可反映病毒的復制水平，用于慢性HBV感染的診斷、抗病毒治療適應證的選擇及療效的判斷[29]。不同檢測方法和試劑，靈敏度和可檢測的范圍不盡相同，如國產(chǎn)試劑的檢測下限常為500～1000拷貝/ml，而進口試劑的PCR法則可檢測到51-65拷貝/ml。HBV DNA定量檢測值可以IU/ml或拷貝/ml表示，1 IU相當于3-6拷貝。檢測值越高，提示更多的病毒在體內(nèi)復制；但陰性或低于檢測下限，并不一定意味著無病毒復制。初始治療后的1-3個月檢測一次，以后每3-6月應定期檢測HBV DNA，以評估病毒復制的情況、抗病毒治療的療效。血清學指標 HBsAg、抗 -HBs、HBeAg、抗 -HBe、抗 -HBc和抗 -HBc IgM可適時檢測，但不必過于頻繁。

為準確評估病毒復制狀況，如條件許可，應盡可能在質(zhì)控嚴格、檢測方法成熟的條件下，采用國際公認的高靈敏度和較大檢測范圍的檢測方法，避免假陽性或假陰性結果。

4.2.2 肝臟功能及其代償能力的評估 診斷HBV相關肝硬化時，可同時根據(jù)下述方面對患者的肝臟功能及其代償能力做出準確評估，以了解患者目前的肝病進展屬于代償期或失代償期，并對其預后、可能的死亡風險做出評估。

4.2.2.1 肝臟生化學指標 肝臟生化學指標中的ALT和AST等血清酶學指標升高并不能反映肝臟的特定功能受損或障礙，僅能作為提示肝損傷的標志，反映肝細胞損傷程度。

生化學指標中的膽紅素水平、凝血酶原時間（PT）及凝血酶原活動度（PTA）、白蛋白和膽堿酯酶的明顯異常，通常反映肝臟的部分功能受損或障礙，如排泄功能和合成功能。疾病進展，出現(xiàn)慢加急性（亞急性）肝衰竭和慢性肝衰竭時，上述生化學指標可顯著異常并進行性加重。出現(xiàn)血清總膽紅素≥171μmol/L或每日上升≥17.1μmol/L、膽酶分離現(xiàn)象、PTA進行性降至40%以下等，為肝衰竭征象，提示死亡風險增加、預后不良。

4.2.2.2 吲哚氰綠（ICG）試驗 ICG試驗可反映肝臟儲備功能，通常以注射后15 min血中ICG潴留率（ICGR15）或ICG最大清除率作為衡量肝儲備功能的指標。其對外科手術的選擇、手術時機的確定有重要參考價值，有學者認為ICGR15是HCC患者術前肝儲備功能評估的最佳指標[42]。

4.2.2.3 Child-Pugh分級 Child-Pugh分級是常用的評估肝臟儲備功能的工具，可反映病情的嚴重程度，見表1。Child-Pugh評分最初用于評估酒精性肝硬化伴靜脈曲張破裂出血患者的門體分流術后死亡風險，可預測術后1年生存率及術后并發(fā)癥的風險，但無法很好預測長期死亡風險。根據(jù)評分，可將肝硬化分為 A（5-6分）、B（7-9分）、C（≥10分）三級。通常，代償期肝硬化一般屬Child-Pugh A級，而失代償期肝硬化則屬 Child-Pugh B-C級[43]。診斷時的Child-Pugh分級與1年生存期密切相關，有研究提示肝硬化患者Child-Pugh A、B、C級的 1年生存率分別為100%、80%、45%[44，45]。

表1 Child-Pugh分級

4.2.2.4 MELD模型 終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）可有效預測終末期肝病的死亡風險[44，45]，其計算公式為：R=3.8×ln[膽紅素（mg/dl）]+11.2×ln（INR）+9.6ln[肌酐（mg/dl）]+6.4×（病因：膽汁性或酒精性 0，其他1）。R值越高提示病情越嚴重，生存率越低。MELD評分最初用于評估經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術患者的短期死亡風險，2002年后在美國用于評估各種病因肝硬化患者的3個月死亡風險。由于可準確評估終末期肝病的病情嚴重程度和近期的死亡風險，在等待肝移植的候選者中，MELD評分決定著器官分配的順序。近年發(fā)展的MELD-Na模型也對終末期肝病的病情嚴重程度評估和預測死亡風險有重要價值。

4.2.3 并發(fā)癥評估 肝硬化門靜脈高壓是導致食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水、肝性腦病、肝腎綜合征等嚴重并發(fā)癥的重要原因。代償期肝硬化患者一般無并發(fā)癥，而一旦出現(xiàn)上述并發(fā)癥，則提示已進入失代償期[29]。Arvaniti將肝硬化分為5期 (圖1）：1期和2期屬代償期肝硬化，而3-5期屬失代償期肝硬化；1、2、3、4、5期一年的死亡率分別為 <1%、3%-4%、20%、50%、>60%[46]。并發(fā)癥的出現(xiàn)與肝硬化患者預后和死亡風險密切相關。因此，臨床實踐中應密切監(jiān)測并發(fā)癥的狀況，一旦出現(xiàn)，應按相應的診療指南進行干預，以降低死亡風險。

4.2.4 HCC的篩查 HBV感染和肝硬化都是HCC發(fā)生的高危因素，因此，對HBV相關肝硬化患者即使HBV DNA檢測不出，也應篩查HCC?？刹捎醚寮滋サ鞍祝ˋFP）和肝臟超聲進行常規(guī)篩查。對年齡≥35歲的男性、有HBV和/或HCV感染、嗜酒、有HCC家族史的高危人群，每6個月進行一次篩查。對AFP>400μg/L而超聲檢查未發(fā)現(xiàn)肝臟占位者，在排除妊娠、活動性肝病和生殖腺胚胎源性腫瘤等其他可引起AFP增高的因素后，應作CT和/或MRI等檢查。如AFP升高未達到診斷水平，除排除上述可能引起AFP增高的因素外，還應密切追蹤AFP的動態(tài)變化，將超聲篩查間隔縮短至1-2個月，必要時進行CT和/或MRI檢查；若高度懷疑HCC，可考慮DSA肝動脈碘油造影檢查[47]，但應注意，DSA檢查也可能會出現(xiàn)假陽性或假陰性結果。

5 HBV相關肝硬化的抗病毒治療

5.1 治療目標 總體治療目標是通過長期最大限度地抑制HBV，阻止疾病進展，延緩和減少失代償期肝硬化、HCC或死亡等終點事件的發(fā)生，提高生活質(zhì)量，延長生存時間[22]。代償期肝硬化抗病毒治療的首要目標是阻止或延緩肝功能失代償和HCC的發(fā)生；失代償期肝硬化抗病毒治療的首要目標是維護或改善殘存的肝臟功能，降低或延緩肝硬化并發(fā)癥和HCC的發(fā)生，減少或延緩肝移植的需求[48]。

5.2 治療指征 肝硬化患者因具有進展至終末期肝病或肝細胞癌的風險，建議早期即開始抗病毒治療，尤其是失代償期肝硬化[24]。

5.2.1 代償期肝硬化 決定是否開始治療的唯一因素是HBV DNA水平，與ALT水平無關。中國“慢性乙型肝炎防治指南 (2010年版)”（下文簡稱為“中國指南”）對HBeAg狀況進行了區(qū)分，HBeAg陽性者和陰性者的治療指征分別為HBV DNA≥104拷貝/ml和≥103拷貝/ml，事實上對HBeAg陰性者降低了抗病毒治療的閾值。2012年EASL指南建議“只要HBV DNA可測，即使ALT正常，需考慮治療”[97]。從指南的發(fā)展來看，提倡盡早、積極的抗病毒治療。

5.2.2 失代償期肝硬化 失代償期肝硬化患者只要HBV DNA可檢出，應盡早開始抗病毒治療。中國指南提出對此類患者的抗病毒治療建議在知情同意的基礎上。HBV DNA檢測不出時，建議用國際公認的高靈敏方法復查以確認是否存在HBV復制。失代償期患者當肝臟功能嚴重受損時才開始抗病毒治療，可能已無法顯著降低死亡風險，應考慮肝移植[49-51]。

5.3 抗病毒治療藥物及選擇 目前的抗病毒藥物包括α干擾素（IFNα）和核苷（酸）類似物兩類。HBV相關肝硬化患者抗病毒治療藥物的選擇，應綜合考慮可能的獲益、安全性風險、耐藥風險和經(jīng)濟狀況等。

5.3.1 IFNα 早年研究提示，IFNα治療可改善代償期肝硬化患者的組織學，肝功能失代償?shù)陌l(fā)生率<1%[52,53]。而對Child-Pugh B級或C級的失代償期患者，IFNα治療并未見受益，且有引起肝功能惡化、增加細菌感染的風險[52，54]。因此，對失代償期肝硬化患者，IFNα是禁忌證，應尋求其他替代治療[48,55]。目前尚缺乏聚乙二醇干擾素（PEG-IFN）治療肝硬化人群的相關研究。

IFNα是否應用于代償期肝硬化的抗病毒治療，目前尚有爭議。2011年意大利指南建議肝硬化患者慎用PEG-IFN，應僅限用于代償良好、既往無任何失代償史、無門靜脈高壓、無禁忌證、HBV DNA<2000000 IU/ml、ALT升高的年輕肝硬化患者，且在治療過程中需對應答情況及安全性進行仔細監(jiān)測[56]。也有學者認為，對代償期患者干擾素治療應十分慎重，如有必要，宜從小劑量開始，并根據(jù)患者情況逐漸增加到預定治療劑量[55,57]。但這在臨床實踐中仍會面臨不少難題，如起始的小劑量應該為多少？小劑量是否會獲得預期的獲益？

因此，考慮到IFNα的不良反應、耐受性及可能引發(fā)的肝功能失代償?shù)葐栴}，對代償期肝硬化患者應非常慎重，必須全面評估可能的風險/獲益，才能做出治療決策。IFNα禁用于失代償期肝硬化患者。

5.3.2 核苷（酸）類似物 核苷（酸）類似物包括拉米夫定（LAM）、阿德福韋酯（ADV）、恩替卡韋（ETV）、替比夫定（LdT）和替諾福韋酯（TDF）。前4者已在我國上市多年，TDF也在最近獲得國家食品藥品監(jiān)督總局（CFDA）的批準。

著名的4006研究是一項里程碑式的隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗，它首次證實有效的抗乙肝病毒治療（口服LAM 3年）能夠延緩進展期肝纖維化和代償期肝硬化患者的疾病進展，并可減少HCC的發(fā)生[58]。但高耐藥率使其遠期獲益受到影響，故不適合長期單藥治療。

對3項臨床研究中的1633例患者（245例患者為進展期肝纖維化/肝硬化）分析后發(fā)現(xiàn)，服藥48周后，恩替卡韋組在HBeAg陽性、HBeAg陰性和LAM耐藥患者中的組織學肝纖維化改善率分別為為57%、59%和43%，均顯著高于對照LAM組[59]。一項回顧性隊列研究顯示，與未接受抗病毒治療患者相比，接受恩替卡韋治療患者的肝硬化并發(fā)癥、HCC和肝臟相關死亡風險等終點事件顯著減少[95]。

在失代償期肝硬化患者中開展的隨機對照臨床研究顯示，TDF不僅可以有效抑制HBV復制，而且可以改善Child-Pugh及MELD評分[81]。

事實上，包括LAM、ADV、ETV、LdT和TDF的大量研究均表明，核苷（酸）類似物治療肝硬化患者，不僅可獲得病毒學、血清學、生化學應答和組織學改善，而且可延緩疾病進展，改善肝臟功能及晚期肝病的嚴重程度，提高生存率，延長等待肝移植患者術前存活時間或減少肝移植的需求[60-81,96]。

兩種核苷（酸）類抗病毒藥物初始聯(lián)合是否獲益更多，研究結論不一[69,70,82-85]。目前尚無足夠的證據(jù)顯示初始聯(lián)合治療比采用高效低耐藥的單藥治療更有效?？紤]到在嚴重失代償期患者中初始聯(lián)合可能增加肝臟對多種藥物的代謝負擔，增加安全性隱患和多藥耐藥的潛在風險，因此，初始聯(lián)合治療應慎重。

失代償期肝硬化患者應用核苷（酸）類似物能否降低HCC發(fā)生風險尚存爭議，延長抗病毒治療時間能否有效降低HCC發(fā)生，尚有待大隊列的長期研究闡明[86,87]。

總之，目前的證據(jù)表明，核苷（酸）類似物適用于HBeAg陽性或陰性的代償期或失代償期患者。長期抗病毒治療可阻止疾病進展，改善HBV相關肝硬化患者的臨床結局[3,22]。美國的數(shù)據(jù)顯示，自2000年起，由于核苷（酸）類似物的應用，HBV相關肝衰竭患者需進行肝移植的數(shù)量明顯下降。

亞太、美國及歐洲肝病學會的指南均推薦高效低耐藥的ETV和TDF作為治療HBV相關肝硬化患者的首選或優(yōu)先考慮藥物[9，89，97]。中國指南也指出，對HBV相關肝硬化患者，只要條件允許，盡可能選擇高效低耐藥藥物治療[29]。考慮到肝硬化患者長期治療的需要，因此，本共識推薦，在條件許可的條件下，建議首選或優(yōu)先選用強效和低耐藥的藥物如ETV、TDF的單藥長期治療。

5.4 安全性監(jiān)測 抗病毒治療過程中需高度關注抗病毒藥物的安全性。定期監(jiān)測抗病毒藥物治療的不良反應，評估獲益/風險，對保障患者在整體治療中的利益最大化具有重要意義。

線粒體毒性是口服核苷（酸）類似物的共性安全性隱患，各核苷（酸）類似物的毒性靶器官不盡相同[90]。LAM的安全性總體較好，但耐藥發(fā)生率相對較高，曾有報道出現(xiàn)橫紋肌溶解。ADV的腎臟毒性需要關注，代償期患者連續(xù)應用4-5年后腎臟毒性的發(fā)生率為3%，等待肝移植和移植后患者的發(fā)生率更高[70,88]，每3個月監(jiān)測血清肌酐和血磷水平是必要的，需要時可更頻繁[89]。ETV總體耐受性良好且耐藥發(fā)生率較低[74]，動物研究中曾有肺部良性腫瘤的報道，但未在人體研究及應用中證實；有報道ETV治療基線MELD評分≥22的HBV相關肝硬化患者中出現(xiàn)乳酸酸中毒，其風險與疾病嚴重性（高MELD評分）相關[91]，因此，在高MELD評分肝硬化患者的抗病毒治療過程中，發(fā)生乳酸酸中毒的風險可能增高，應密切監(jiān)測。LdT引起肌?。òM紋肌溶解）、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)的安全問題和相對較高的耐藥發(fā)生率，是臨床應用的顧慮。TDF最常見的不良反應主要是胃腸道反應，也有報道引起低磷血癥及骨代謝異常[92,93]，此外，在HIV感染患者中已有腎毒性的報道，因此，應定期監(jiān)測腎功能。

總之，核苷（酸）類似物的線粒體毒性可產(chǎn)生全身系統(tǒng)性病變，包括肌病、腎毒性、神經(jīng)病變、胰腺炎、脂肪肝、巨紅細胞癥、高乳酸血癥、乳酸酸中毒等。因此，應定期嚴密監(jiān)測CPK、腎功能、血磷、淀粉酶等指標，一旦出現(xiàn)肌病、腎毒性、骨質(zhì)疏松、神經(jīng)病變、胰腺炎等嚴重不良反應，建議及時更換其他核苷（酸）類似物治療。其他宿主因素，如年齡、性別、遺傳背景、合并癥、營養(yǎng)狀況、個體差異等也可能影響線粒體毒性的臨床表現(xiàn)形式和危害程度。干擾素的不良反應及處理原則見中國指南[29]。

5.5 耐藥監(jiān)測及管理 耐藥是制約核苷（酸）類似物長期抗病毒治療的重要問題。一旦耐藥發(fā)生，不僅使已取得的治療獲益喪失，還有導致肝臟病變急劇惡化，疾病加速進展為肝衰竭，增加肝移植、HCC發(fā)生的風險，使死亡風險增加。因此，對于已進展為晚期肝病階段的肝硬化患者而言，盡可能減少耐藥的發(fā)生尤其重要。

核苷（酸）類似物在肝硬化人群中的耐藥情況僅有少量研究（主要為LMV）報道。對各核苷（酸）類似物耐藥風險的認識，更多來源于慢性乙型肝炎人群。強效和高耐藥基因屏障的藥物如ETV、TDF是目前耐藥發(fā)生率更低的藥物。

仔細了解患者既往治療史、初始選用強效和高耐藥基因屏障藥物如ETV、TDF的單藥長期治療、加強患者對疾病的認識和依從性教育、避免低耐藥基因屏障藥物的單藥序貫治療、嚴格掌握治療適應證、加強對醫(yī)務人員抗病毒治療耐藥預防和管理的教育等都是耐藥預防及管理的重要措施。治療過程中，密切監(jiān)測HBV DNA，一旦出現(xiàn)耐藥信號，如病毒學突破、病毒學反彈和生化學突破等，應盡快進行耐藥基因位點檢測。耐藥監(jiān)測和治療中，根據(jù)完全病毒學應答、部分病毒學應答和原發(fā)無應答情況，采取繼續(xù)單藥治療、繼續(xù)觀察加藥或換藥策略。對已確認的耐藥，應及早進行挽救治療。挽救治療可按表2執(zhí)行[94]。關于耐藥監(jiān)測及管理的具體實施及其他信息可參考“核苷和核苷酸類藥物治療慢性乙型肝炎的耐藥及其管理”一文。

表2 抗病毒耐藥的挽救治療

5.6 肝腎功能不全患者中的劑量調(diào)整 在肝功能不全患者中，目前無證據(jù)顯示需對核苷（酸）類似物進行相應的劑量調(diào)整。肝功能受損不影響LAM、LdT的藥物代謝過程；中度和重度肝損傷對ADV、ETV藥代動力學無影響。

腎功能不全可以在肝硬化失代償?shù)慕K末期發(fā)生。因此，對伴腎功能不全的患者，建議首先進行劑量或給藥間隔的調(diào)整（表3）。其次，定期監(jiān)測血清肌酐、血磷和尿液樣本。若腎功能輕度受損，可每2-3個月監(jiān)測一次；若中度或嚴重受損，則需每月監(jiān)測1次。尤其應嚴密監(jiān)測腎功能不全已進行劑量調(diào)整的患者。第三，盡可能避免使用其他腎毒性藥物。

由于ADV和TDF均有引起腎毒性的風險，對長期服用ADV或TDF的患者，應定期監(jiān)測血清肌酐和血磷水平，如肌酐水平超過基線值0.5 mg/dL以上，或血磷水平低于2.0 mg/dL，提示出現(xiàn)ADV或TDF相關的腎毒性，如腎功能受損，優(yōu)先考慮換用其他核苷 (酸)類似物，否則需根據(jù)腎小球濾過率（GFR）或估測的腎小球濾過率（eGFR）對劑量或給藥間隔進行調(diào)整。

表3 腎功能不全HBV感染患者的推薦劑量或給藥間隔

5.7 并發(fā)癥的處理 肝硬化失代償時，常合并腹水、自發(fā)性細菌性腹膜炎、肝腎綜合征、靜脈曲張破裂出血、肝性腦病等并發(fā)癥。對這些患者，應在抗病毒治療的基礎上，參照相應指南或共識，針對出現(xiàn)的并發(fā)癥進行規(guī)范化的治療。

6 患者隨訪、監(jiān)測及管理

通過最初、后續(xù)評估，在全面了解患者病情基礎上，制定合理的患者隨訪、監(jiān)測策略，這不僅對判斷患者的預后、評估可能的死亡風險具有重要價值，而且對采取正確治療決策有重要指導意義。隨訪中應重點監(jiān)測病毒復制狀況、耐藥風險、抗病毒治療安全性、肝臟功能的受損及代償能力、并發(fā)癥、HCC風險、疾病進展和死亡風險等，監(jiān)測指標詳見第四、五部分和HBV相關肝硬化臨床診斷、評估、抗病毒治療流程圖（圖2）。有肝移植指征者，應及時轉(zhuǎn)診肝移植中心。

圖2 HBV相關肝硬化臨床診斷、評估、抗病毒治療流程圖

7 未來研究方向

盡管HBV相關肝硬化的抗病毒治療已建立了一定證據(jù)，但仍有很多問題有待解決，因此，未來的研究方向包括：1、尋找疾病進展的生物標記；2、HBV DNA在肝硬化失代償期的預后作用；3、基線HBV DNA和持續(xù)病毒復制在HCC發(fā)生中的作用；4、非創(chuàng)診斷技術預測疾病進展的價值；5、IFN在代償期肝硬化患者中的適用人群和最佳劑量；6、核苷（酸）類似物在肝硬化人群中的耐藥情況及應對策略；7、核苷（酸）類似物與治療肝硬化并發(fā)癥藥物的相互作用；8、藥物經(jīng)濟學。

8 推薦意見

意見1：持續(xù)高病毒載量可獨立預測肝硬化發(fā)生（1b;A）。HBeAg持續(xù)陽性者肝硬化發(fā)生風險更高（2a;B）。治療后出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換或HBV DNA低于檢測下限者預后較好(2b;B)。HBV基因型與疾病進展的關聯(lián)尚存爭議（2b;B）。

意見2：代償期肝硬化可通過隱匿進展或肝炎急性發(fā)作導致失代償發(fā)生（2b;A）。其中HBV高載量（或持續(xù)復制）者、合并其他嗜肝病毒感染者的失代償風險更高（2a；B）。

意見3：肝硬化是HCC發(fā)生的最重要風險因素（2a;A）。代償期肝硬化可不經(jīng)失代償期而直接進展為HCC（2b;B）?；€病毒載量和持續(xù)病毒復制在HCC發(fā)生中的作用需進一步闡明（2b;B）。

意見4：HBV相關肝硬化臨床診斷的必備條件包括組織學或臨床確認的肝硬化證據(jù)、HBV感染的病因?qū)W證據(jù)，完整診斷包括病因?qū)W、代償/失代償狀態(tài)以及并發(fā)癥情況。最初和后續(xù)完整臨床評估至少應包括病毒復制狀況、肝臟功能及代償能力、并發(fā)癥和HCC篩查（5;B）。

意見5：肝硬化的診斷需要綜合依據(jù)臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、組織學、影像學等檢查，其中肝臟硬度測定可作為肝硬化非創(chuàng)診斷時的參考（2b;B）。需要明確診斷時，肝組織活檢是代償期肝硬化臨床診斷的金標準（2b;A）。

意見6：初始抗病毒治療后的1-3個月檢測一次HBV DNA，以后每3-6月定期監(jiān)測（2b;A）。條件許可，應盡可能采用國際公認的高靈敏度和較大檢測范圍的檢測方法檢測HBV DNA（2b;B）。血清學指標可適時檢測，但不必過于頻繁（5;B）。

意見7：根據(jù)病情監(jiān)測生化指標，應用ICG、Child-Pugh分級和/或MELD模型，有助于準確評估肝臟功能及代償能力，判斷死亡風險（2b;A）。

意見8：可按5期分類法評估肝硬化并發(fā)癥狀況，確定疾病進展，判斷死亡風險；1、2期為代償期肝硬化，3-5期為失代償期肝硬化（1a;A）。

意見9：HBV相關肝硬化患者即使HBV DNA檢測不出，也應篩查HCC（2b;A）。對高危人群，每6個月用腹部超聲和AFP篩查HCC（2b;A）。對AFP>400μg/L而超聲未發(fā)現(xiàn)肝臟占位者，應作CT和/或MRI檢查（2b;B）。AFP升高未達到診斷水平者，應監(jiān)測AFP動態(tài)變化，1～2個月進行超聲篩查，需要時作CT和/或MRI檢查；若高度懷疑HCC，可考慮DSA肝動脈碘油造影檢查（2b;B）。

意見10：代償期肝硬化抗病毒治療的首要目標是阻止或延緩肝功能失代償和HCC的發(fā)生；失代償期肝硬化抗病毒治療的首要目標是維護或改善殘存的肝臟功能，降低或延緩并發(fā)癥和HCC的發(fā)生，減少或延緩肝移植的需求（1a;A）。

意見11：盡早并長期抗病毒治療可帶來明顯臨床獲益（2b;B）。HBV DNA水平是決定代償期患者是否開始抗病毒治療的唯一因素（2b;B）。失代償期患者只要HBV DNA可檢出，建議在知情同意基礎上，盡早開始核苷(酸)類似物治療（2b;B）；HBV DNA檢測不出時，建議用國際公認的高靈敏方法復查以確認是否存在HBV復制（5；B）。

意見12：對代償期肝硬化患者，選擇干擾素治療有爭議，應十分慎重，需全面評估風險/獲益（3b;B）。對失代償期患者，禁用IFNα（3b;A）。核苷（酸）類似物對代償期或失代償期患者均適用（2b;B）。

意見13：核苷（酸）類似物的選擇，應綜合考慮可能的獲益、安全性風險、耐藥風險和經(jīng)濟狀況等。如條件許可，建議首選或優(yōu)先選用強效和低耐藥的藥物如ETV、TDF的單藥長期治療（1b;A）。

意見14：定期嚴密監(jiān)測CPK、腎功能、血磷及淀粉酶等指標，一旦出現(xiàn)嚴重的肌病、腎損害、骨質(zhì)疏松、神經(jīng)病變及胰腺炎等核苷（酸）類似物線粒體毒性的不良反應，建議更換其他核苷（酸）類似物（3b;B）。對高MELD評分患者，應密切監(jiān)測乳酸酸中毒的風險（2b;B）。干擾素治療的安全性監(jiān)測和不良反應處理原則參見中國《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》（2b;B）。

意見15：耐藥發(fā)生可導致治療獲益喪失、疾病惡化或進展加速（2b;B）。LAM或LdT耐藥，優(yōu)先考慮加用或換用TDF；ADV耐藥，優(yōu)先考慮加用或換用ETV；ETV耐藥，優(yōu)先考慮加用或換用TDF；TDF耐藥，優(yōu)先考慮加用或換用ETV（2b;B）。

意見16：對肝臟功能不全患者，目前無證據(jù)顯示需對核苷（酸）類似物進行劑量調(diào)整（3b;B）。

意見17：伴腎功能不全者，應進行劑量或給藥間隔調(diào)整（3b;B）。輕度腎功能受損者，每2-3個月監(jiān)測血清肌酐、血磷；中重度受損者，每月監(jiān)測1次（5；B）。長期服用ADV或TDF者，每3個月監(jiān)測血清肌酐和血磷，如肌酐水平超過基線值0.5 mg/dL以上，或血磷水平低于2.0 mg/dL，提示出現(xiàn)ADV或TDF相關的腎毒性，如腎功能受損，優(yōu)先考慮換用其他核苷類藥物，否則應根據(jù)（e）GFR對劑量或給藥間隔進行調(diào)整（3a;B）。

意見18：抗病毒治療是HBV相關肝硬化整體治療的重要組成部分，對肝硬化失代償期相關并發(fā)癥的處理，應在抗病毒治療基礎上，參照相應指南或共識進行規(guī)范化的治療；有肝移植指征者，應及時轉(zhuǎn)診肝移植中心（5;B）。

附錄:

術語及定義：

（1）病毒學應答（virological response）：指血清HBV DNA檢測不到（PCR法）或低于檢測下限（完全病毒學應答），或較基線下降≥2 log10 IU/ml（部分病毒學應答）[29]。

2）完全病毒學應答（complete virological response）：在抗病毒治療時，用靈敏的實時PCR檢測，HBVDNA檢測不到或低于檢測下限[94]。

（3）部分病毒學應答（partial virological response）:在依從性良好的情況下，治療至6個月（24周）時，仍能檢測到HBVDNA，但下降＞1log10 IU/ml。判定部分病毒學應答的時間因核苷（酸）類似物類別而異，對于低耐藥基因屏障的LAM和LdT，判定時間為6個月（24周），而對于高耐藥基因屏障的 ETV和 TDF，判定時間為 12個月（48周）[94，97]。

（4）原發(fā)無應答（primary non-response）：在依從性良好的情況下，用核苷（酸）類似物治療3個月（12周）時，HBVDNA下降＜1 log10 IU/ml[94]。

（5）血清學應答（serological response）：指血清HBeAg轉(zhuǎn)陰或HBeAg血清學轉(zhuǎn)換，或HBsAg轉(zhuǎn)陰或HBsAg血清學轉(zhuǎn)換[29]。

（6）生物化學應答（biochemical response）：指血清ALT和 AST恢復正常[29，97]。

（7）耐藥（drug resistance）：在抗病毒治療過程中，檢測到和HBV耐藥相關的基因突變，稱為基因型耐藥（genotypic resistance）。體外實驗顯示抗病毒藥物敏感性降低并與基因耐藥相關，稱為表型耐藥（phenotypic resistance）。針對一種抗病毒藥物出現(xiàn)的耐藥突變對另外一種或幾種抗病毒藥物也出現(xiàn)耐藥，稱為交叉耐藥（cross resistance）[29]。

（8）病毒學突破 (virological breakthrough）在未更改治療的情況下，獲得部分或完全病毒學應答的患者，其HBV DNA水平較治療中最低點上升1 lg IU/ml，并在間隔1個月以上的第2次檢測證實[94]。

（9）生化學突破 (biochemical breakthrough）在未更改治療的情況下，基線ALT≥2ULN，且在治療中ALT已降至正常的患者，ALT升至高于ULN[94]。

（10）病毒學反彈 (virological rebound）在未更改治療的情況下，獲得部分或完全病毒學應答的患者，其HBV DNA載量超過治療前水平[94]。

共識專家名單（排名不分先后，以姓名拼音字母為序）：

陳成偉、丁惠國、竇曉光、段鐘平、范建高、傅青春、韓濤、韓英、侯金林、江家驥、賈繼東、劉玉蘭、陸倫根、陸偉、毛青、茅益民、南月敏、牛俊奇、聶玉強、彭劼、任紅、王吉耀、尚佳、唐紅、魏來、翁心華、謝青、謝雯、謝冬英、謝渭芬、閻明、尤紅、曾民德、鐘碧慧、莊輝

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