血竭修復創(chuàng)面的作用機制

孫 慶，周苗苗

血竭始載于南北朝時代的《雷公炮炙論》，又名麒麟竭、渴留渝（ 《唐本草》 ）。本品為棕櫚科植物麒麟竭果實滲出的樹脂經(jīng)加工制成。其味甘、咸、平，歸心、肝經(jīng)，有活血定痛、化瘀止血、生肌斂瘡之功效，用于跌打損傷、心腹瘀痛、外傷出血、瘡瘍不斂等，是中藥治療皮膚創(chuàng)傷常用的生肌藥。主要來源于棕櫚科黃藤屬 Daemonorops和百合科龍血樹屬 Dracaena 10 多種植物的樹脂，長期以來以進口為主。龍血竭為血竭的替代品，二者功效基本一致，作為國產(chǎn)血竭使用?，F(xiàn)代藥理研究表明，血竭含有諸多活性成分，如血竭素、血竭紅素、去血竭素、血竭皂苷、血竭總黃體酮等，具有活血化瘀、抗炎鎮(zhèn)痛、促進表皮修復等多種藥理作用。血竭對于創(chuàng)面修復前的創(chuàng)面愈合間接作用及創(chuàng)面修復的直接作用有各自的作用機制?，F(xiàn)就血竭在修復創(chuàng)面的作用機制進行綜述。

1 血竭對創(chuàng)面修復的間接作用

創(chuàng)面能否很好的修復，創(chuàng)面愈合的好壞是個前提，創(chuàng)面愈合主要包括凝血期、炎癥期、修復期。凝血期及炎癥期的目的是促進毛細血管新生，清除損傷或壞死的組織，為創(chuàng)面修復提供條件。大量文獻表明血竭可以通過以下幾方面影響創(chuàng)面愈合。

1.1 活血化瘀作用 在皮膚急性損傷中，機體出現(xiàn)一系列病理改變，主要表現(xiàn)為血瘀，血脈破損，血液流溢于血脈之外，血管外周阻力增加，血液帖滯度增高，局部組織血流量不足，微循環(huán)障礙，形成血瘀證并影響傷口的正常愈合。因此改善創(chuàng)面血供，可以促進創(chuàng)面愈合。在創(chuàng)傷愈合過程中，毛細血管新生是皮膚創(chuàng)傷愈合的重要條件[1]，許多因素包括生長因子控制著血管新生,其中血管內(nèi)皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是最強的促血管再生因子,能夠促進血管內(nèi)皮細胞增殖分化,誘導血管新生。有研究表明，龍血竭在皮膚創(chuàng)面愈合中能促進VEGF的表達，也有研究顯示龍血竭在組織工程皮膚修復皮膚創(chuàng)面過程中能促進毛細血管新生[2-3]。也有實驗表明，血竭能夠提高兔耳缺血創(chuàng)面愈合速度，改善創(chuàng)面愈合質量，具有顯著促進缺血創(chuàng)面愈合的作用[4]。

1.2 降血糖作用 血糖水平高是影響創(chuàng)面愈合的一個重要因素。糖尿病患者的血管病變使營養(yǎng)物質供應出現(xiàn)障礙，降低局部組織的修復能力，而高血糖使得白細胞的殺菌能力減弱，且高血糖環(huán)境有利于細菌生長繁殖，導致組織損傷后不易修復。陳洪濤等[5]通過采用高脂飼料及腹腔注射鏈脲佐菌素制造鏈脲佐菌素性糖尿病小鼠模型研究龍血竭不同提取部位的降糖作用，結果顯示龍血竭氯仿部位和乙酸乙酯部位能降低鏈脲佐菌素性高血糖小鼠空腹血糖水平。Chen 等[6]通過動物模型實驗研究龍血竭的降糖作用，結果顯示，龍血竭總黃酮不僅可以降低大鼠的血糖和血脂水平，還能改善其對胰島素的敏感性。

1.3 抗菌消炎作用 炎癥反應是創(chuàng)面愈合的基礎，但過度的炎癥反應會導致局部組織細胞的壞死，從而影響創(chuàng)面的愈合。因此，抗感染消炎是促進傷口愈合修復的一個重要環(huán)節(jié)。孟小夏等[7]研究了龍血竭和蜘蛛香體外聯(lián)合應用的抗菌作用，結果顯示，兩者聯(lián)合應用對金黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌、大腸埃希菌和白色念珠菌有較好的抑制作用。Li 等[8]研究結果顯示，從龍血竭中分離得到 的一些酚類單體化合物可以抑制脂多糖誘導的Bv-2小膠質細胞釋放一氧化氮（NO），具有一定的抗炎活性。陳素等[9]實驗表明，龍血竭及其總黃酮能顯著提高小鼠熱刺激痛閾，可明顯抑制大鼠瓊脂肉芽腫的形成和二甲苯所致小鼠耳廓腫脹,以及明顯抑制冰醋酸所致小鼠扭體反應。

1.4 抗脂質過氧化作用 創(chuàng)面微環(huán)境中的許多細胞都有特殊的酶類能利用氧氣產(chǎn)生活性氧，創(chuàng)面愈合很多方面也都受到活性氧的影響。研究表明，活性氧具有殺菌、信號轉導、調(diào)節(jié)炎癥等作用，但當促氧化劑和抗氧化劑平衡失調(diào)，活性氧持續(xù)或過多地產(chǎn)生時,它能直接與細胞脂質，蛋白質和DNA發(fā)生反應,導致細胞損害和死亡。師梅梅等[10]研究龍血竭膠囊的體外抗氧化作用表明龍血竭膠囊能夠清除1，1-二苯基-2-苦苯肼自由基（DPPH·）、O2-·和·OH自由基，并且可以有效抑制Fe2+誘導的脂質過氧化反應和β-胡蘿卜素/亞油酸的自氧化，說明龍血竭膠囊有較強的清除自由基和抗氧化活性。因此，血竭具有清除氧自由基，有抗脂質過氧化的作用。

2 血竭對創(chuàng)面修復的直接作用

皮膚創(chuàng)傷修復主要包括組織再生、肉芽組織增生和瘢痕形成三個階段。血竭在各個階段表現(xiàn)出不同的作用。

2.1 血竭對角質形成細胞的作用 創(chuàng)面組織的再生主要包括角質形成細胞的遷移、增殖和分化三個階段。李丹等[11]通過研究表明，血竭乙酸乙酯提取物在0.0625～0.5 mg/mL濃度范圍內(nèi),促進角質形成細胞增殖,且呈劑量依賴性，在0.5 mg/mL濃度值時促進作用最顯著，此條件下細胞DNA合成S期較對照組增加25.7%(P＜0.01)，說明血竭乙酸乙酯提取物具有顯著的促進角質形成細胞增殖作用，提示血竭可能具有促進創(chuàng)面愈合中再上皮化的作用。

2.2 血竭對成纖維細胞的作用 皮膚創(chuàng)傷修復關鍵步驟之一是肉芽組織的形成，而成纖維細胞增殖分化則是肉芽組織增生的關鍵。國內(nèi)外已有相關研究表明血竭提取物能夠促進成纖維細胞的遷移和增殖。李丹等[12]經(jīng)過多次試驗利用溶劑提取法，用氯仿、乙酸乙酯、乙醇依次回流，得到的血竭乙酸乙酯提取物在（0.2～2）mg/mL濃度范圍內(nèi)具有促進成纖維細胞增殖的作用，對成纖維細胞分泌細胞外基質膠原也有一定影響，且呈濃度依賴關系。也有研究表明，龍血竭乙酸乙酯有效部位在低濃度對胎鼠成纖維細胞的生長有輕度抑制作用,隨濃度增加促生長作用增強,1g/L龍血竭乙酸乙酯提取部位對胎鼠皮膚成纖維細胞的促生長作用最佳,并促進層粘連蛋白（Ln）、Ⅰ型膠原的分泌，龍血竭其它有效部位則對胎鼠成纖維細胞均無刺激生長的作用[13]。

2.3 血竭對膠原的作用 膠原在創(chuàng)傷修復中是構成修復組織的主要細胞外基質成分。Ⅰ型膠原可以促進表皮細胞的遷移，使創(chuàng)面再上皮化，上皮化過程中又可抑制膠原的過度增生，減少瘢痕的形成。故調(diào)控膠原的合成對于減少瘢痕形成有著重要的意義。張瑋等[14]通過實驗表明，血竭素高氯酸鹽在2.5～20 mg/L濃度范圍內(nèi)對膠原蛋白合成具有促進作用。李丹等[15]通過實驗表明2 g/L 乙酸乙酯提取組成纖維細胞的細胞融合現(xiàn)象增多，細胞濃度增加，S期的細胞比例增加，減少Ⅲ型前膠原表達。提示血竭乙酸乙酯提取物既可促進創(chuàng)面愈合，又不至于過度增生形成病理性瘢痕。

綜上，血竭作為皮膚創(chuàng)傷中的常用生肌藥,在創(chuàng)面修復中，局部能夠促進毛細血管新生，加快血流速度，擴張血管，改善血液循環(huán)，還能抗菌消炎、抗脂質過氧化、促進角質形成細胞及成纖維細胞增殖以及促進膠原的合成等多種作用；對于全身能夠穩(wěn)定血糖，提高機體新陳代謝，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌，改善機體微循環(huán)，加速淋巴回流等作用。然而血竭種類多種多樣，另外用藥方式的也各有不同，因此目前血竭在創(chuàng)面修復中的藥理作用研究還只是一部分，更多的機制還有待進一步研究。