結(jié)直腸癌治療療效評價標準的研究進展
——挑戰(zhàn)與進步

曲秀娟 劉云鵬

隨著抗腫瘤藥物的不斷進展，療效表現(xiàn)方式的差異，抗腫瘤治療的療效評價也歷經(jīng)幾多變遷。從最初評價化療藥物療效的WHO和RECIST標準，到抗血管治療的CHOI標準和CT形態(tài)學等，以及最新的免疫治療的療效評價標準，每一種評價標準都是在新療法對現(xiàn)有標準的挑戰(zhàn)中被提出并完善。

一、化療療效評價

最早的藥物抗腫瘤治療是化療，主要是通過抗腫瘤增殖和誘導凋亡發(fā)揮作用。在臨床實踐中主要表現(xiàn)為腫瘤的擴大和縮小。相應的療效評價標準也主要是評估腫瘤大小的變化，如世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）標準和RECIST（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）標準［1］。

（一）WHO標準

1979年WHO確定了實體瘤雙徑測量的療效評價標準，一定程度上解決了臨床上對化療療效評價的要求。但是，隨著臨床實踐的不斷挑戰(zhàn)，發(fā)現(xiàn)了諸多WHO療效評價標準的不足之處：（1）WHO把可評價和可測量病灶混為一體；（2）未明確規(guī)定最小病灶的大小及病灶數(shù)量；（3）PD（progression disease）定義在涉及單個病灶還是全部腫瘤不明確；（4）CT（computed tomography）和MRI（magnetic resonance imaging）等影像學方法己被廣泛應用。這些不足促使我們探討新的評價標準，而RECIST（response evaluation criteria in solid tumors）標準就是在這樣的背景下誕生。

（二）RECIST標準

RECIST標準是在WHO療效評價標準的基礎上進行了必要的修改和補充，采用簡易精確的單徑測量代替?zhèn)鹘y(tǒng)的雙徑測量方法，保留了WHO標準中的CR（complete response）、PR（partial response）、SD（stable disease）、PD（progression disease）。RECIST療效評價標準首次在1999年美國的ASCO（American Society of Clinical Oncology）會議上被介紹，并于同年的JNCI（Journal of the National Cancer Institute）雜志上正式發(fā)表。

RECIST療效評價標準與WHO標準的最大區(qū)別在于：（1）WHO是兩最大垂直徑乘積變化，而RECIST是最大徑總和變化；（2）WHO的PR是縮小50%，維持4周，而RECIST是縮小30%，維持4周；（3）WHO的PD是增加25%病灶，而RECIST是增加20%。

RECIST標準的優(yōu)點在于更科學的理論基礎，簡化測量步驟，減少誤差，重復效果更好。RECIST 1.1發(fā)表于2009年歐洲癌癥雜志。

但是，WHO和RESIST還存在共同不足之處：以影像學作為療效評價的唯一標準，以局部的療效來判定疾病的整體治療效果；僅以瘤體持續(xù)縮小4周以上來評價，反映的是近期療效；以單一的客觀標準來反映復雜的人體病變，忽視了人的主觀感受以及生存時間。

目前也開始了關于功能影像學對化療療效的探討。最新文獻顯示，PET-CT（positron emission tomography-computed tomography），SUV（standardized uptake value）下降更為重要的是，隨著靶向治療時代的到來，尤其是抗血管治療的廣泛應用以及免疫治療時代的到來，RECIST標準給臨床實踐帶來了很多困惑。

二、抗血管新生治療療效評價

隨著抗血管新生藥物在臨床應用的增加，我們越來越多地觀察到，一部分患者的腫瘤體積雖然增大到RECIST標準的PD范疇，但是腫瘤內(nèi)部顯著液化，且繼續(xù)應用原方案治療有效。另外，也會出現(xiàn)病灶雖然體積沒有明顯縮小，但是內(nèi)部出現(xiàn)空洞，實際的實質(zhì)成分的直徑已經(jīng)顯著縮小的現(xiàn)象。2008年JCO發(fā)表的對AVF2107的亞組分析顯示：即便是SD或PD患者，繼續(xù)應用貝伐珠單抗加原方案治療仍可獲得生存獲益，強烈提示RECIST標準不能準確的評價抗血管治療的療效。究其機制，主要是因為化療往往體現(xiàn)為抗細胞增殖，腫瘤直徑縮小，而抗血管治療則不僅表現(xiàn)為直徑的變化，密度也會有改變。因此，化療時腫瘤退縮表現(xiàn)為數(shù)目減少、大小變小，而抗血管治療腫瘤退縮時數(shù)目或直徑可能有變化也可能沒有變化，但是密度卻可能發(fā)生明顯改變。這時RECIST標準，往往就不再適用了。

目前可用于抗血管治療療效評價的技術手段包括微血管密度測定、CT雙能量增強、CT灌注和MR灌注、超聲檢查和PET成像等?？捎糜诳寡苤委煹脑u價標準主要包括CHOI、MASS、mRECIST（modified response evaluation criteria in solid tumors）和CT形態(tài)學等。

（一）CHOI標準

2004年，Choi發(fā)現(xiàn)在GIST中以FDG-PET為標準，與腫瘤直徑相比，腫瘤密度能更有效地評估伊馬替尼的療效。而CHOI標準就是利用CT同時評價大小和Hu值（腫瘤密度）的變化。研究結(jié)果顯示，伊馬替尼治療GIST（gastrointestinal stromal tumors）后，利用RECIST標準判定的SD和PR的患者的臨床獲益相似，RECIST標準與OS不具有很好的相關性，提示該方法不能很好的評價這類靶向治療。但是，CHOI標準評價與OS卻有良好相關性。這個研究提示，腫瘤密度的變化和大小的變化對療效評價同等重要。

（二）mRECIST標準

AASLD-JNCI指南推薦的mRECIST標準則是考慮到腫瘤密度的變化和大小的變化之后，對RECIST標準的更新，更加注重評價有活性的腫瘤部分的大小，標準如下：CR，所有靶病灶的任何腫瘤內(nèi)動脈增強消失；PR，以基線靶病灶直徑總和為參考，靶病灶變量（動脈期增強）直徑總和至少減少30%；SD，任何既不符合PR也不符合PD的情況；PD，治療開始時以基線靶病灶直徑總和為參考，靶病灶變量（動脈期增強）直徑總和至少增加30%。

（三）CT形態(tài)學標準

CT形態(tài)學標準顧名思義，兼顧了腫瘤的密度和強化，將CT結(jié)果分為3級：（1）轉(zhuǎn)移灶整體密度均質(zhì)，低密度，邊界薄，清晰，邊緣強化如果初始存在，完全消失；（2）轉(zhuǎn)移灶整體混合密度，邊界可變，邊緣強化如果初始存在，部分消失；（3）轉(zhuǎn)移灶整體密度不均，邊界厚，不清，邊緣強化可有。并據(jù)此，將療效定位三種：（1）最佳緩解，組3或組2轉(zhuǎn)為組1；（2）部分緩解，組3轉(zhuǎn)為組2；（3）無緩解，組別無變化或增加。

2009年發(fā)表在JAMA的論文，在貝伐單抗治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移時，分別使用CT形態(tài)學標準和RECIST評估緩解，并分析其同病理緩解和患者生存的相關性。研究結(jié)果顯示CT形態(tài)學分級同OS顯著相關，而RECIST標準與OS無顯著相關性。對病理少量緩解，CT形態(tài)學部分有效或無效比RECIST疾病穩(wěn)定或進展（SD or PD）有更好的預測特異性。這項研究直面現(xiàn)有的RECIST標準在抗血管新生治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌時的不足，并顯示出不僅大小，強化的方式、密度等對療效評價也非常重要。

除CT形態(tài)學外，近年來還有一系列的功能影像學的方法出現(xiàn)，如CT灌注成像（CTP）。已有數(shù)據(jù)證實，CTP對抗腫瘤血管靶向藥物（如貝伐珠單抗）尤為重要。另外還有DCE-MRI（動態(tài)增強磁共振），多項研究發(fā)現(xiàn)DCE-MRI參數(shù)的改變與索拉非尼、貝伐珠單抗、曲妥珠單抗等的療效顯著相關。盡管，已經(jīng)有很多評價標準顯示除了超越RECIST標準的優(yōu)勢，但是，究竟哪種標準是抗血管治療的臨床最適標準，還有待進一步探索。

三、免疫治療療效評價

近年來，免疫治療在抗腫瘤領域地位不斷攀升。在腸癌治療中，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的鑒定，已經(jīng)成為免疫治療的一個神奇的療效預測因子。但是，隨之而來的是RECIST標準的再次被挑戰(zhàn)。在臨床實踐中，我們發(fā)現(xiàn)，接受免疫治療的患者，雖然治療后出現(xiàn)一過性的腫瘤增大、新病灶增加等PD的表現(xiàn)，但是一部分患者卻仍然能從繼續(xù)應用免疫治療中獲益，強烈提示現(xiàn)有的RECIST標準對免疫治療療效評價的不足。而發(fā)表在2016年JCO雜志的論文，更是明確提出RECIST標準顯著低估了免疫治療的療效。

其實，這些不足的根源在于免疫治療機制的特殊性。眾所周知，免疫治療發(fā)揮作用主要通過3步：（1）治療后即出現(xiàn)免疫細胞活化和T細胞增殖；（2）活化的免疫細胞介導臨床可測量的抗腫瘤效應（常在治療后數(shù)周或數(shù)月產(chǎn)生）；（3）一般在首次治療后數(shù)月才對患者生存期產(chǎn)生影響。

由于這種機制的存在，在臨床實踐中，我們可能觀察到兩種現(xiàn)象的發(fā)生：一方面，由于擴增的炎性細胞的浸潤，造成腫瘤體積增大的現(xiàn)象。因此，出現(xiàn)了免疫治療假進展的定義。早期假性進展：根據(jù)irRC（the immune-related response criteria）標準，在12周內(nèi)首次影像學評估腫瘤負荷增大≥25%，再次影像學評估不能確認進展的情況為早期假性進展。晚期假性進展：根據(jù)irRC標準，在12周后任意一次影像學評估腫瘤負荷增大≥25%，再次影像學評估不能確認進展的情況為晚期假性進展。另一方面，則表現(xiàn)為免疫治療療效的延時性。因此，臨床研究在研究免疫治療療效時，都會增加一個指標，中位起效時間。目前的結(jié)果顯示，免疫中位起效時間大約在2～3個月左右。

因此，新的、適用于免疫治療的療效評價標準的確立迫在眉睫。目前，免疫相關評價標準主要包括 irRC和iRECIST等。

免疫治療評價標準irRC是在WHO標準基礎之上，于2009年建立，其最主要變化包括對于新發(fā)病灶的描述：新發(fā)病灶至少5 mm×5 mm；最多10個內(nèi)臟病灶，每個器官最多5個病灶和5個皮膚病灶可計入測量。而iRECIST是在基于RECIST1.1標準提出，關于治療反應的定義都被冠以前綴“i”，以與RECIST1.1相區(qū)別，“immune” complete response（iCR），“immune”partial response（iPR），“immune”unconfirmed progressive disease（iUPD），“immune” confirmed progressive disease（iCPD），以及“immune”stable disease（iSD）。與RECIST1.1相比，iRECIST的主要變化表現(xiàn)在iCR，iPR和iSD確定之前，可以是iUPD，而非iCPD。新病灶被認定為iUPD，只有當下一次評估時出現(xiàn)另外的新病灶或者已發(fā)現(xiàn)的新病灶增大（新病灶總和增加≥5 mm，或者非靶病灶增加）才并確認為iCPD?？偠灾?，iRECIST關于新病灶的評估非常特別，疾病是否進展需要被確認。當出現(xiàn)新病灶（iUPD）而患者表現(xiàn)為臨床穩(wěn)定時，應該繼續(xù)治療。

雖然，新的標準一定程度上提高了免疫治療療效評價的準確性，但是，仍有很多問題有待解決，比如評價的時間點，隨訪的間期，評價的技術手段以及是否有必要增加動態(tài)組織活檢等。在2015到2016年間，RECIST工作組成立了分會，專門討論如何建立和驗證iRECIST標準，并于2016年確定RECIST1.1仍然作為免疫治療臨床研究的主要研究終點，而iRECIST則作為探索性研究終點，個別情況下可作為共同主要研究終點。

綜上，隨著抗腫瘤治療方法的不斷進步，療效評價標準也在不斷更新。其原因主要在于每種治療手段的作用機制不相同，療效表現(xiàn)方式也必然不同。化療主要是殺傷腫瘤，表現(xiàn)在腫瘤體積的變化；抗血管治療主要作用于微環(huán)境，會影響大小或活性，表現(xiàn)在體積和密度的變化；而免疫治療需要先激活免疫系統(tǒng)再抑制腫瘤，表現(xiàn)出來的腫瘤增大，主要源于T細胞的增多和浸潤，掩蓋了真實療效。因此，抗腫瘤治療的療效評價標準也從單純評價大小、體積變化的WHO和RECIST標準，到增加了密度等指標的CHOI和CT形態(tài)學等，再到打破常規(guī)、考慮到假進展等免疫治療特點的免疫治療療效評價標準?？偟膩碚f，在現(xiàn)階段，化療的評價相對規(guī)范，但是抗血管新生和免疫治療的療效評價尚有一定的不足之處，需要在未來的臨床研究中進行深入的探討。

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