感染與缺血性腦卒中發(fā)生發(fā)展的相關(guān)性

于敏敏(綜述) 石向群(審校)

腦卒中是世界成年人殘疾的主要原因。在中國每年約250萬人新發(fā)腦卒中，有750萬腦卒中幸存者，其中15%～30%的患者遺留終生殘疾[1]，且這些患者對醫(yī)療保健系統(tǒng)造成巨大的經(jīng)濟負擔。臨床觀察及實驗室研究發(fā)現(xiàn)感染與腦卒中的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，本研究就感染與腦卒中在發(fā)生、發(fā)展中的作用作一綜述。

1 腦卒中前感染

腦卒中流行病學表明約三分之一的腦卒中患者病因不明確[2]，且目前已知的腦卒中危險因素(高血壓病、糖尿病、吸煙、高脂血癥等)長期穩(wěn)定存在，無法解釋腦卒中急性發(fā)作，提示存在未知的危險因素誘導急性腦卒中發(fā)生。研究表明，25%的缺血性腦卒中(Ischemic Strokes，IS)患者發(fā)病前4周內(nèi)多有感染史[3]，提示腦卒中前的近期感染與腦卒中的急性發(fā)生存在一定相關(guān)性。Smeeth等[4]人一項關(guān)于19 063例首次發(fā)生腦卒中的患者與急性感染的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在呼吸道(IR=3.19 [95% CI=2.81～3.62])、泌尿系(2.72 [2.32～3.20])感染后的前 3 d腦卒中發(fā)生風險最高，隨后腦卒中發(fā)生的風險性逐漸減低，提示近期感染可能是誘導腦卒中發(fā)生的原因之一。Syrjanen[5]研究了54例50歲以下的急性腦卒中患者，提出近期感染是中、青年腦梗死發(fā)生的重要危險因素之一。而Grau[6]對197例18～80歲IS患者的研究顯示，近期感染是任何年齡段腦梗死發(fā)生的重要危險因素。一項358例近期感染與急性腦卒中關(guān)系的病例對照研究表明[7]，近期感染是IS的獨立危險因素(OR=2.36[95%CI=1.344～4.787])，以呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)感染為主，且腦卒中前1周內(nèi)感染比例占近期感染總例數(shù)的77.59%(45/58)，提示腦卒中發(fā)生前1周內(nèi)的感染顯著提高了腦梗死的危險性。

也有研究表示長期慢性炎癥和腦卒中之間存在一定關(guān)系[8-11]。一項基礎(chǔ)研究認為慢性系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)會驅(qū)動不可逆的神經(jīng)炎性改變，導致腦卒中發(fā)生前腦組織已經(jīng)處于炎癥環(huán)境，且當高血壓病、糖尿病、動脈粥樣硬化、高脂血癥等危險因素存在時，感染仍是誘發(fā)腦卒中發(fā)生的獨立危險因素[8]。Grau等[9]應(yīng)用多重Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)慢性支氣管炎和牙源性感染可以明顯增加IS發(fā)病風險。Uza[10]的一組病例對照研究表明腦缺血患者組發(fā)生菌尿(68%)明顯高于對照組(12%)，且病例組血清循環(huán)免疫復(fù)合物水平升高，提示尿路感染也可誘發(fā)IS。Mkraus[11]發(fā)現(xiàn)幽門螺旋桿菌陽性患者大血管病與腔隙性腦梗死的發(fā)生明顯高于對照組。

有觀察研究顯示疫苗接種預(yù)防感染能減少IS的發(fā)生。一組前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，在沒有先前腦卒中史的25 176例患者中8 366例接種疫苗的人員中有13例發(fā)生缺血性腦卒中(1.6/1 000人年)，而在16 810例未接種人員(3.6/1 000人年)中為60例[12]；指出接種疫苗的受試者缺血性腦卒中風險顯著降低，使用多變量分析證實了這種關(guān)聯(lián)(HR 0.46[95%CI=0.25～0.85，P=0.013])。目前認為感染導致腦卒中的主要機制為(1)感染刺激炎癥反應(yīng)產(chǎn)生，誘導炎癥瀑式級聯(lián)反應(yīng)促進動脈粥樣硬化形成、斑塊破裂、血栓形成；(2)病原體直接入侵血管病導致血管平滑肌增殖，細胞因子增加；(3)感染可能會驅(qū)使遠隔區(qū)域繼發(fā)感染，繼發(fā)性損害動脈壁；(4)感染后血小板聚集導致高凝狀態(tài)、血管舒張功能失調(diào)[13]。

2 腦卒中后感染

急性腦卒中后感染是指腦卒中發(fā)生48 h后發(fā)生的感染，有學者將其定義為腦卒中相關(guān)感染(Stroke-associated infection SAI)。SAI是腦卒中患者最常見的并發(fā)癥，占15%～65%[14,19]，主要是由于試驗設(shè)計方案、 抽樣人群、診斷標準等不同所致，評估腦卒中相關(guān)感染的研究、長期觀察性研究、ICU病房等研究中SAI發(fā)生率較高。一項納入了87個研究中心包括137 817例患者SAI的meta分析表示，SAI發(fā)生率為30%(95%CI=0.24～0.36)，其中ICU人群占45%，非ICU人群占28%，ICU患者以肺部感染為主，非ICU患者則以尿路感染多見[15]。

急性腦卒中患者最常見的感染類型為呼吸道感染，達7%～22%，其次為泌尿系感染、重疊感染、口腔感染和胃腸道感染[16-18]，其中腦卒中急性期、神經(jīng)ICU病房內(nèi)的患者以呼吸感染為主，住院期間處于腦卒中亞急性期及康復(fù)期的患者多泌尿系感染多見[16]，提示尿路感染多是院內(nèi)感染。近年來留置尿管、深靜脈置管等導管相關(guān)性感染報道較少，考慮與護理上無菌要求日益嚴格有關(guān)。一項關(guān)于545例急性腦卒中后感染的研究顯示，腦卒中后感染發(fā)生率為18.5%，主要為呼吸系統(tǒng)(12.3%)、泌尿系感染(9.5%)[17]，提示急性腦卒中患者是醫(yī)院內(nèi)感染的高危人群，且以呼吸道感染為主。Boe等[19]觀察研究表示，SAI組腦卒中1年病死率明顯高于非SAI組(46.9%vs8.8%)，且仍以肺部感染為主，其次為尿路感染，提示SAI可以影響腦卒中的遠期病死率。荷蘭一項關(guān)于SAI與預(yù)后的研究表明，SAI是腦卒中后出院時(OR=2.6 [95%CI=1.0～6.7])和1年時(OR=3.8[95%CI=1.8～8.9])轉(zhuǎn)歸不良的獨立預(yù)測因素[20]。

目前針對腦卒中患者入院后預(yù)防性給予抗生素治療來降低SAI發(fā)生率仍存在爭議。一項前瞻性研究表明，預(yù)防性給予36 h內(nèi)腦卒中患者頭孢曲松治療，結(jié)果第7(11.4%vs36.8%)、14 d(14.3%vs39.5%)病例組腦卒中相關(guān)肺炎發(fā)病率顯著低于安慰劑組，3和7 d血清C反應(yīng)蛋白水平亦顯著低于安慰劑組，提示預(yù)防性抗生素使用可以降低患者腦卒中相關(guān)肺炎的發(fā)生率，但該試驗樣本量較小，未采用雙盲試驗方案、未涉及其他類型感染[21]。另一個臨床隨機對照試驗[16](n=136)發(fā)現(xiàn)，腦卒中后24 h內(nèi)給予左氧氟沙星(500 mg/d)連續(xù)3 d并不能有效降低患者SAI發(fā)生率(P=0.70)及改善患者的90 d預(yù)后(P=0.12)。

目前認為SAI是腦卒中后全身炎癥反應(yīng)所介導的，容易出現(xiàn)發(fā)熱、譫妄、神經(jīng)功能惡化、精神狀態(tài)變化和多器官功能障礙或死亡的風險。由于長期服藥、誤吸、免疫力低下、長期臥床、高齡等多種因素致腦卒中患者容易發(fā)生感染，SAI可明顯增加住院費用和病死率，住院期間任何時間點的感染都可以延長住院天數(shù)，增加病死率，影響預(yù)后[22]。有學者認為是腦卒中后的一過性免疫抑制狀態(tài)導致的感染，即stroke-induced immunodepression syndrome (SIIS)。已經(jīng)認為SIIS可能代表了機體發(fā)生腦缺血誘發(fā)炎癥反應(yīng)的適應(yīng)性反應(yīng)，腦卒中早期促炎反應(yīng)活躍時SIIS可以保護腦細胞，但它能同時提高由于炎癥驅(qū)動減少引起感染的發(fā)生率。腦卒中誘導的免疫抑制的特征是淋巴細胞凋亡，淋巴細胞減少，白細胞中改變的細胞因子產(chǎn)生，單核細胞失活和淋巴器官的萎縮[23]，但是SIIS詳細機制尚未完全了解。另外，自主神經(jīng)系統(tǒng)的過度活化與固有性和適應(yīng)性免疫的系統(tǒng)性變化以及腦缺血后細菌感染的發(fā)展有關(guān)[21],腦卒中后病灶直接損傷或者遠隔功能障礙等均可影響到藍斑神經(jīng)元、下丘腦系統(tǒng)，交感神經(jīng)過度激活誘發(fā)免疫抑制，增加了腦卒中相關(guān)感染的易感性。

3 感染與腦卒中后早期神經(jīng)功能惡化

目前腦卒中后早期神經(jīng)功能惡化(Early Neurological Deterioration END)定義、評分標準、時間界限尚無統(tǒng)一，故各研究對腦卒中患者入院后END的發(fā)生率不盡相同，即9.8%～40%不等[24]。缺血性腦卒中患者急性期中可出現(xiàn)腦卒中早期神經(jīng)功能惡化，增加了致殘及死亡的風險，近期和遠期預(yù)后較差。

有關(guān)END的病因分析表明腦卒中后的感染可以加重腦卒中急性期神經(jīng)功能缺損癥狀[25-27]，導致END發(fā)生，提示腦卒中后感染是END的危險因素之一。關(guān)于一項感染與缺血性腦卒中END單因素研究表明，感染組END的發(fā)生率顯著高于非感染組(P<0.001)，肺部感染組較非肺部感染組(P=0.004)END的發(fā)生率顯著增高，提示感染可能是END發(fā)生的危險因素之一，且肺部感染時END更容易發(fā)生[25]，該試驗研究的是腦卒中后感染與END，未涉及腦卒中前的近期感染及感染類型。

相關(guān)研究表明人皰疹病毒與腦卒中END有一定相關(guān)性，最常見的為單純皰疹病毒(HSV)、巨細胞病毒(HCMV)。高玉林等[26]通過檢測HCMV-pp65報道了數(shù)10例HCMV相關(guān)動脈粥樣硬化性腦卒中早期神經(jīng)功能惡化，提出了HCMV激活感染與腦梗死相關(guān)，且可能是END的啟動因素。李明林等[27]對47例常規(guī)治療不能控制的缺血性腦卒中END者進行了相關(guān)病毒IgM檢測，END組HSV-1(13.64%vs3.63%)、HCMV(45.45%vs10.36%) IgM陽性率顯著高于對照組，且用膦甲酸鈉抗病毒治療END組45例患者后43例2～5 d病情停止進展且好轉(zhuǎn)，提示動脈粥樣硬化性END與HCMV感染密切相關(guān)，且抗病毒治療可以延緩病毒復(fù)制，控制其活動性感染來改善病情。但針對該研究目前無前瞻性、隨機雙盲對照研究。

感染主要以炎癥反應(yīng)來加重神經(jīng)功能缺損[28]，缺血半暗帶中炎性細胞滲透產(chǎn)生興奮毒性作用于神經(jīng)元，誘導其死亡。另外，炎性細胞可以激活補體系統(tǒng)、促進凝血及血栓形成、加重血管內(nèi)膜的不可逆損害誘導腦卒中進展；病毒感染主要通過病毒激活感染來促進斑塊形成，且增加其不穩(wěn)定性、產(chǎn)生糖蛋白及黏附分子導致促凝狀態(tài)等機制誘導誘導腦卒中進展。

綜上所述，感染可貫穿于腦卒中的病程中，可能與腦卒中之間存在互為因果的關(guān)系，感染可能誘導腦卒中發(fā)生，腦卒中后機體容易發(fā)生感染，且腦卒中后的感染可誘發(fā)原有的神經(jīng)功能缺損癥狀加重，延長住院天數(shù)，影響近期及遠期預(yù)后。提示臨床醫(yī)師需重視感染在腦卒中病程中的地位，明確病原體后需早期抗感染治療。

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