變應性鼻炎變應原免疫治療新指南*

儲俊才 程雷

中國變應性鼻炎（allergic rhinitis，AR）的疾病負擔近年來迅速加重，據(jù)報道全國17個城市人群的平均患病率已達17.6%，對患者的生活質(zhì)量乃至家庭和社會經(jīng)濟造成嚴重影響。變應原免疫治療（allergen immunotherapy，AIT）是目前唯一可以調(diào)節(jié)AR患者免疫系統(tǒng)的對因治療措施，并可影響疾病的自然進程，預防新發(fā)致敏和減少AR發(fā)展為哮喘的風險。AIT的有效性、長效性和安全性已被眾多臨床研究所證實，因而得到我國AR診療指南[1]、最新版的中國AIT指南[2]及歐洲AIT指南[3，4]的推薦。

1 AIT的作用機制

在明確導致AR發(fā)病的主要變應原的基礎(chǔ)上，采用變應原提取物（標準化變應原疫苗）刺激機體免疫系統(tǒng)，通過逐步增加劑量使免疫系統(tǒng)逐漸產(chǎn)生對該變應原的耐受，調(diào)節(jié)改善患者對變應原的免疫應答，重建免疫平衡，當患者再次自然暴露于該變應原時，不產(chǎn)生或者少產(chǎn)生過敏癥狀，并達到癥狀的長期緩解，改善患者生活質(zhì)量，這是AIT的基本原理。研究表明，AIT的作用機制包括：產(chǎn)生減敏效應（極早期）、調(diào)節(jié)抗原提呈細胞功能、調(diào)節(jié)T細胞應答及外周T細胞對變應原的耐受、調(diào)節(jié)抗體應答等[2]。因此，AIT具有與一般藥物治療所不同的獨特機制。

2 適應證

AIT是一種對因治療措施，中國AR診療指南[1]和新版AIT指南[2]均推薦針對AR患者盡早啟動AIT，而不必等待藥物治療效果不佳后進行。當然，根據(jù)我國目前可供臨床使用的標準化變應原疫苗的種類，AIT的適應證主要為[1，2]：塵螨過敏導致的中-重度持續(xù)性AR，合并其他變應原數(shù)量少 (1～2種)，最好是單一塵螨過敏的患者。皮下免疫治療（SCIT）通常在5歲以上的患者中進行，舌下免疫治療（SLIT）則可以放寬到3歲[1]。

歐洲AIT指南[3]則認為，AIT的一般適應證應全部滿足以下3條：①癥狀強烈提示AR，伴或不伴結(jié)膜炎；②經(jīng)皮膚點刺試驗和/或血清特異性IgE檢測證實為IgE介導，患者對一種或多種變應原過敏，且與臨床癥狀相關(guān)；③患者為中-重度癥狀，盡管經(jīng)規(guī)范化藥物治療和/或變應原回避措施，仍然對日常生活和睡眠產(chǎn)生干擾。另外，以下2點作為AIT的適應證的補充：即AR患者癥狀雖不嚴重，但希望獲得長期療效并且有可能預防哮喘發(fā)病（在歐洲主要針對牧草花粉）；需應用經(jīng)臨床證明療效的標準化變應原疫苗。因此，歐洲與中國指南在AIT適應證方面沒有本質(zhì)區(qū)別。

中國地域遼闊，植被豐富，氣候復雜，雖然各地AR患者的變應原譜不盡相同，但屋塵螨（Der p）和粉塵螨（Der f）是常年性/持續(xù)性AR最主要的吸入性變應原，即使在秋冬氣溫較低的北方地區(qū)塵螨致敏也較常見[5]。針對這一流行病學特征，開展針對塵螨的AIT顯得十分重要。在進行AIT之前，需考慮的因素還包括：患者意愿和依從性，治療的便利程度，癥狀嚴重程度及藥物治療效果，以及變應原回避的可能性和效果[1，2]。尤其是依從性對確保AIT取得成功非常重要，因為AIT的療程長，治療過程較繁瑣，過敏癥狀可能出現(xiàn)波動，還要注意不良反應的發(fā)生（尤其是全身反應），故而需要得到患者的充分理解和配合。

3 禁忌證

AIT的禁忌證為[1，2]：伴有嚴重的或未控制的哮喘（FEV1＜70%預計值）以及不可逆的呼吸道阻塞性疾病，此為絕對禁忌證；正在使用β受體阻滯劑或血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）阻滯劑進行治療；嚴重的心血管疾?。粐乐氐拿庖咝约膊?；嚴重的心理障礙或患者無法理解治療的風險性和局限性；惡性腫瘤；妊娠期（開始新的AIT）；以及其他幾種特殊情況，如急性感染、發(fā)熱、接種其他疫苗等，應暫停注射。

歐洲AIT指南[3]將禁忌證歸納為4條：①未控制或重癥哮喘；②全身性自身免疫病活動期（對治療無反應）；③惡性腫瘤進展期；④妊娠期開始新的AIT。另外，以下幾方面屬于AIT的相對禁忌證，只有當AIT獲益超過風險時方可進行，包括：哮喘部分控制；β受體阻滯劑治療期間（局部或全身用藥）；嚴重的心血管疾病（例如冠狀動脈疾?。?；嚴重的自身免疫性疾病緩解期或器官特異性；嚴重的精神??；依從性差；原發(fā)性和繼發(fā)性免疫缺陷??；對AIT曾有過嚴重全身反應。需要注意不同變應原疫苗之間可能存在針對該產(chǎn)品的一些特殊禁忌證，故在開展AIT之前應核對產(chǎn)品特性，這一點也很重要。

與歐州指南[3]不同的是，在中國指南[1，2]中指出，β 受體阻滯劑（包括表面吸收劑型）的使用可增加氣道不良反應的風險，并且影響使用腎上腺素救治嚴重過敏反應的效果，故作為主要禁忌證考慮。ACE阻滯劑在歐洲指南中則未提及。心腦血管病在臨床較多見，β受體阻滯劑和ACE阻滯劑為常規(guī)用藥，對于這一人群進行AIT需要謹慎評估，確?；颊叩陌踩?。

4 關(guān)于SLIT

SLIT用于臨床已有30余年，但相比SCIT一百多年的歷史，仍屬于一種新興的治療方法。現(xiàn)有的研究表明[6]，SLIT對IgE介導的氣道變應性疾病患者（包括兒童和成人）同樣具有明顯療效，加之其安全性和耐受性好，該療法尤其適用于兒童AR和哮喘的治療。與SCIT一樣，療程3年的SLIT能夠使患者獲得穩(wěn)定的治療效果，而且單一變應原的SLIT對多重致敏的患者同樣有效[6]。

在中國，SLIT已經(jīng)廣泛用于AR的治療，然而目前仍有不少問題待解決[6，7]，例如長期療效和預防新發(fā)致敏的不確定性、哮喘發(fā)作的風險、公眾對SLIT的認知低下、以及依從性不高等。正如前述，患者的依從性是AIT成功的關(guān)鍵，這對于SLIT顯得尤為重要。由于SLIT都由患者自行在家中進行，缺乏來自醫(yī)護人員的直接監(jiān)督，高脫落率是個值得重視的問題。有報道[8]AR患者接受SLIT治療的第一年，脫落率達54%，主要影響因素有患者聯(lián)系不上、治療無效、以及療程過長等，充分的患者教育和及時的電話隨訪將有助于提高患者對SLIT的依從性，特別是在治療初期。

5 小結(jié)

AIT作為治療AR的一線療法已得到肯定[9]，可以顯著改善患者鼻部和眼部癥狀，降低藥物對癥治療的用藥需要，提高患者的長期生活質(zhì)量。AIT的有效性取決于嚴格按照適應證和禁忌證選擇患者、通過體內(nèi)外檢測明確致敏變應原的種類、以及正確選擇用于治療的標準化疫苗。因此在AIT開始前通過詳細的病史詢問、體格檢查和免疫學檢查，進行個體化評估顯得尤為重要。無論SCIT還是SLIT，其良好的安全性得到了臨床觀察的證實。當然，SCIT要求在嚴密的醫(yī)療監(jiān)護下進行，專業(yè)人員應定期接受相關(guān)知識和技能培訓，以保證在治療過程中能及時發(fā)現(xiàn)和立即處理嚴重過敏反應。

目前，在我國仍然僅有少數(shù)醫(yī)療機構(gòu)開展AIT（特別是SCIT），考慮到國內(nèi)社會經(jīng)濟發(fā)展的不平衡，很有必要從衛(wèi)生經(jīng)濟學的角度針對AIT進行成本效益分析，在此基礎(chǔ)上推廣和普及該項治療，造福更多AR患者。