慢性胰腺炎病理學(xué)分類研究

么國旺 吳艷麗 張大鵬 崔乃強

慢性胰腺炎(CP)是一類由不同原因(膽道梗阻、酒精、遺傳、自身免疫性因素等)引起的胰腺彌漫性或局限性炎癥性疾病，以胰腺正常組織纖維化、炎癥性改變或者胰管阻塞導(dǎo)致胰腺內(nèi)外分泌功能不可逆性損害為特點，最終導(dǎo)致營養(yǎng)不良和(或)糖尿病[1]。CP的基本病理改變[2]表現(xiàn)為不同程度的腺泡細胞損傷、炎癥細胞浸潤和彌漫性、節(jié)段性或局限性纖維化或鈣化，胰管有多發(fā)性狹窄或囊性擴張，管內(nèi)可有多發(fā)結(jié)石或鈣化，胰管阻塞區(qū)可見局限性水腫、炎癥和壞死，也可合并假性囊腫形成。后期胰腺質(zhì)地變硬，體積縮小，表面蒼白呈不規(guī)則結(jié)節(jié)狀，外分泌實質(zhì)組織改建或缺失，胰管系統(tǒng)阻塞，從而不同程度地影響胰腺外分泌甚至內(nèi)分泌功能。根據(jù)相關(guān)病理特征，CP可分為慢性鈣化性胰腺炎、慢性阻塞性胰腺炎、慢性炎癥性胰腺炎、特殊性慢性胰腺炎4類。

一、慢性鈣化性胰腺炎

慢性鈣化性胰腺炎在CP中最常見。引起此類CP的原因主要有飲酒、吸煙、遺傳因素等，其中以飲酒為主。羅楨[3]報道138例CP患者飲酒占首位(44.2%)，且長期飲酒的CP患者胰腺鈣化或胰管結(jié)石的發(fā)生率較未飲酒者高(55.7%比28.6%)。慢性鈣化性胰腺炎早期臨床癥狀與急性胰腺炎(AP)相似[4]，部分患者可無明顯不適，或僅存在輕微腹痛，可自行緩解，血、尿淀粉酶和(或)脂肪酶可正?；蛘咻p度升高。但在某些原因(如飽食、高脂飲食、飲酒、受寒等)刺激下可誘發(fā)急性持續(xù)性腹痛，不能自行緩解，一般胃腸解痙藥亦不能使之緩解，血、尿淀粉酶和(或)脂肪酶顯著升高(>正常上限的3倍)[5]。隨著CP病程推進可出現(xiàn)主胰管和(或)副胰管結(jié)石或蛋白栓子，散在纖維化，胰管變形、狹窄，甚至胰腺萎縮。胰腺實質(zhì)嚴重受到破壞時胰腺外分泌功能受損嚴重，血清胰型淀粉酶同工酶大多降低[2]；當(dāng)胰腺內(nèi)分泌功能嚴重受損時可出現(xiàn)脂肪瀉和(或)糖尿病。朱明華[6]曾提出慢性鈣化性胰腺炎較慢性阻塞性胰腺炎、慢性炎癥性胰腺炎發(fā)生脂肪瀉和(或)糖尿病的概率高，且胰腺發(fā)生鈣化的概率亦高于上述兩型[4]。

二、慢性阻塞性胰腺炎

慢性阻塞性胰腺炎這一術(shù)語來源于胰腺導(dǎo)管損傷、狹窄所致CP或者是胰腺導(dǎo)管部分或全部梗阻所引起的CP[7]。阻塞的原因主要為腫瘤(胰頭部、壺腹部、膽管下端腫瘤等)，其次是胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm, IPMN)、oddi括約肌功能障礙、胰腺分裂癥和胰腺損傷、急性壞死性胰腺炎等引起的先天性或獲得性胰管狹窄。組織病理學(xué)表現(xiàn)為胰腺萎縮、梗阻部位胰管狹窄、梗阻近端胰管擴張，管內(nèi)壓增高、管內(nèi)瘀滯胰液，管壁增厚、硬化，腺泡破壞、實質(zhì)萎縮、被纖維組織替代，胰腺導(dǎo)管內(nèi)無結(jié)石形成[8]，但慢性鈣化性胰腺炎中胰管內(nèi)的結(jié)石可使慢性阻塞性胰腺炎復(fù)雜化。一般慢性阻塞性胰腺炎無臨床癥狀，但梗阻部位由于梗阻存在可反復(fù)發(fā)作AP[4]。

三、慢性炎癥性胰腺炎

慢性炎癥性胰腺炎又稱為激素依賴性胰腺炎，主要為自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis AIP)，多同時或相繼累及其他器官(如涎腺、淚腺、膽管、腹膜后組織、肺臟、腎臟、淋巴結(jié)和甲狀腺)[9]，此外還有干燥綜合征、原發(fā)性膽汁性肝硬化等并發(fā)癥。主要表現(xiàn)為胰腺組織纖維化、胰腺萎縮及單核細胞浸潤。

AIP是慢性炎癥性胰腺炎的一種特殊類型，占CP的5%～6%[10]，是自身免疫介導(dǎo)的，以無痛性梗阻性黃疸、糖耐量異常和體重減輕為主要臨床癥狀，以自身免疫性炎癥、胰腺淋巴細胞和胰腺漿細胞浸潤并伴有胰腺席紋狀纖維化、閉塞性脈管炎為主要組織病理學(xué)特征，以胰腺腫大和胰管不規(guī)則狹窄為主要影像學(xué)表現(xiàn)，血清學(xué)免疫球蛋白G4(IgG4)水平升高，治療上采用類固醇激素效果顯著，且治療后2～3周在血清學(xué)和影像學(xué)方面即可見到IgG4水平降低和胰腺腫大較前好轉(zhuǎn)[9,11-12]。2009年來自美國、歐洲(英國、德國、瑞典和意大利)、日本、韓國的專家發(fā)表共識，將AIP分為2個亞型：1型為淋巴漿細胞硬化性胰腺炎(lymphoplasmacy sclerosing pancreatitis, LPSP)，患者血清IgG4水平顯著升高(≥1.35 g/L)，胰腺組織中IgG4漿細胞浸潤(IgG4漿細胞>40%)，故又稱為IgG4相關(guān)AIP；2型為特發(fā)性導(dǎo)管中心性慢性胰腺炎(idiopathic duct-centric chronic pancreatitis, IDCP)，患者血清學(xué)IgG4水平正常，胰腺組織內(nèi)粒細胞性上皮損害，又稱為粒細胞性上皮損傷性胰腺炎[granulocyte epithelial lesion (GEL)-positive pancreatitis]。據(jù)此特性，梅奧診斷條例(Mayo Clinic Series)又將AIP分為AIP無GELs和AIP有GELs[9,11]。楊莉根據(jù)Deshpande和Shimosegama研究總結(jié)AIP的組織病理學(xué)特征，1型AIP組織病理學(xué)特征為：(1)胰管及靜脈周圍致密席紋狀纖維化；(2)IgG4漿細胞浸潤；(3)靜脈周圍大量淋巴漿細胞浸潤，從而導(dǎo)致閉塞性靜脈炎；(4)

IgG4+細胞數(shù)增加(>10個細胞/高倍視野)。2型AIP組織病理學(xué)最鮮明特征為粒細胞上皮損傷，且組織中IgG4細胞數(shù)<10個細胞/高倍視野。

四、特殊性慢性胰腺炎

1．特發(fā)性慢性胰腺炎：指原因不明的CP，是CP中較罕見、特殊的一種類型，占CP的10%左右。主要有兩種形式，即青少年型和老年型。此類型患者很少出現(xiàn)高鈣血癥和高脂血癥[13]。以管周炎癥為主要特征，主要累及中等大小的小葉間導(dǎo)管，炎癥導(dǎo)致導(dǎo)管上皮損傷，管周纖維化至導(dǎo)管狹窄，從而引起導(dǎo)管阻塞，胰腺萎縮，胰管結(jié)石形成[8]。炎癥還可累及靜脈，導(dǎo)致靜脈炎。

2．熱帶性慢性胰腺炎：又稱為營養(yǎng)性胰腺炎、亞非胰腺炎、熱帶鈣化性胰腺炎和熱帶結(jié)石性胰腺病。主要發(fā)生于熱帶及亞熱帶地區(qū)，如印度南部、非洲及美洲中部等[13]。發(fā)病人群主要為青少年，經(jīng)常在10歲前發(fā)病，男孩多于女孩[7]。該類型胰腺炎的主要特征為胰管結(jié)石形成，且出現(xiàn)導(dǎo)管周圍炎癥及靜脈炎的程度較特發(fā)性CP的嚴重[14]。臨床癥狀主要以腹痛和糖尿病為主。組織病理學(xué)提示病變可通過不典型增生發(fā)生惡變[15]。

3.遺傳性慢性胰腺炎:遺傳相關(guān)因素的CP占1%～2%[8]。該病發(fā)病年齡早、進程緩慢，呈家族聚集性、常染色體顯性遺傳，有80%的表型外顯率[16-17]。Whitcomb等[18]研究發(fā)現(xiàn)，陽離子型胰蛋白酶原基因(PRSS1基因)上的R122H位點突變，加速胰蛋白酶原向胰蛋白酶轉(zhuǎn)化，進而導(dǎo)致CP。PRSS1基因突變位點還有A16V、D22G、K23R、N29I、N29T、R122C，但R122H和N29I位點突變是最常見的疾病相關(guān)的基因突變[19-20]。其他基因還包括陰離子型胰蛋白酶原基因(PRSS2基因)、絲氨酸蛋白酶抑制基因、SPINK1基因、CFTR基因等。組織病理學(xué)特征主要為多灶性實質(zhì)纖維化、胰管擴張，后期胰管結(jié)石和胰腺假性囊腫形成[8]。遺傳性慢性胰腺炎的臨床表現(xiàn)是多變的，慢性腹痛、胰腺內(nèi)外功能障礙、惡心嘔吐、消化功能不良、胰腺假性囊腫、梗阻性黃疸或十二指腸梗阻均可能出現(xiàn)，但進展為胰腺癌的可能性較小[16]。

總之，CP缺乏典型的臨床表現(xiàn)，亦無特異性的血清學(xué)表現(xiàn)及影像學(xué)表現(xiàn)，病理學(xué)檢查是診斷CP金標(biāo)準(zhǔn)。ERCP、腹部彩超、MRCP和胰腺內(nèi)鏡下胰腺功能檢查等為診斷慢性胰腺炎提供了較為便利的條件，但仍缺乏特異性檢查方法，確診仍需要病理學(xué)支持。

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