顱腦創(chuàng)傷昏迷患者催醒策略與困境

江基堯

作者單位：200127上海，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)外科

顱腦創(chuàng)傷是一種嚴(yán)重威脅人類健康的疾病，具有較高的致死率和致殘率。近年來，隨著社會醫(yī)療水平的發(fā)展，其死亡率明顯降低，但其中仍有高達(dá)14%的重型顱腦創(chuàng)傷患者處于長期昏迷或植物狀態(tài)，給家庭和社會帶來一系列的嚴(yán)重負(fù)擔(dān)。因此，如何通過醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展和進(jìn)步，使這一部分患者得到最佳的治療干預(yù)，對于臨床醫(yī)生來說仍然是一個(gè)極大的挑戰(zhàn)，同時(shí)也是當(dāng)前神經(jīng)科學(xué)界關(guān)注的重要課題。

昏迷持續(xù)超過1個(gè)月稱為長期昏迷，超過＞1年則稱為持續(xù)植物生存狀態(tài)（persistent vegetative status，PVS）。美國多中心重型顱腦損傷昏迷研究顯示成人清醒率為52%，兒童為62%；以色列的一項(xiàng)對134例重型顱腦損傷長期昏迷患者調(diào)查研究顯示其清醒率為54%；中國的一項(xiàng)對182例重型顱腦損傷昏迷患者調(diào)查研究顯示清醒率為46.1%；綜合看來長期昏迷患者的清醒率高達(dá)40%，說明長期昏迷患者蘇醒不是“奇跡”。也有學(xué)者認(rèn)為蘇醒是個(gè)自然過程，催醒效果存在爭議。那么臨床需要給昏迷患者催醒嗎？答案是應(yīng)該采取催醒治療，因?yàn)槟X干網(wǎng)狀上行激活系統(tǒng)DAI是昏迷病理基礎(chǔ)，盡管腦神經(jīng)元胞體損傷無法修復(fù)，但是，軸索損傷能夠再生，為長期昏迷患者催醒治療提供科學(xué)依據(jù)，而且醫(yī)學(xué)倫理學(xué)也要求必須采取積極催醒治療。

催醒主要技術(shù)難題在于無法監(jiān)測在體腦神經(jīng)元及其樹突軸突損傷程度和范圍、無法確定損傷樹突軸突是否修復(fù)及其速度與康復(fù)技術(shù)是否促進(jìn)損傷軸突修復(fù)再生。體外可觀察到神經(jīng)元樹突軸突損傷修復(fù)動態(tài)過程，但是在體內(nèi)實(shí)現(xiàn)。臨床難題包括：（1）關(guān)于顱腦創(chuàng)傷后功能康復(fù)藥物、手術(shù)和康復(fù)措施證據(jù)不足；（2）目前康復(fù)治療沒有針對顱腦創(chuàng)傷臨床和發(fā)病機(jī)制個(gè)體差異；（3）康復(fù)計(jì)劃在不同醫(yī)院和地區(qū)無一致性。

現(xiàn)代康復(fù)理論認(rèn)為，顱腦損傷后中樞神經(jīng)系統(tǒng)在功能上具有重新組織的能力或可塑性，在條件適宜時(shí)，部分神經(jīng)元可以再生或通過神經(jīng)軸突的側(cè)枝芽生，有可能使鄰近失神經(jīng)支配的組織重獲支配，對于那些受損但未被完全破壞和一些功能喪失但結(jié)構(gòu)完整的神經(jīng)元，經(jīng)過積極的治療和康復(fù)處理，這些神經(jīng)元的活性和功能完全可以恢復(fù)。目前臨床采用催醒方法有高壓氧、藥物治療、理療、神經(jīng)電刺激（正中神經(jīng)、腦核團(tuán)、脊髓后根電刺激術(shù)）、外科手術(shù)（腦積水分流術(shù)、早期顱骨成形術(shù)）和干細(xì)胞治療等，但是全世界缺乏催醒有效的Ⅰ級證據(jù)。

一、高壓氧催醒

機(jī)體處于高氣壓環(huán)境中所呼吸的與環(huán)境等壓的高濃度氧氣，稱之為高壓氧。利用吸入高壓氧治療疾病的方法稱為高壓氧療法。

2018年3月在PubMed中檢索關(guān)鍵詞“高壓氧”和“創(chuàng)傷昏迷”，相關(guān)文獻(xiàn)僅僅有6條，證據(jù)非常有限。美國明尼蘇達(dá)州Hemmepin縣醫(yī)院康復(fù)科對69例重型顱腦創(chuàng)傷患者進(jìn)行前瞻性隨機(jī)對照研究，分為 3組，A組 1.5高壓氧 60 min，B組正常壓力100%氧氣 3 h，C組為對照組，1次/d，3 d為一個(gè)周期，重復(fù)進(jìn)行。結(jié)果顯示：（1）2個(gè)治療組腦組織氧含量顯著升高、乳酸顯著下降、顱內(nèi)壓下降；（2）高壓氧組腦血流和腦氧代謝率顯著增加；（3）無肺或腦氧毒性反應(yīng)。印度新德里某醫(yī)院高壓氧科對20例重型顱腦創(chuàng)傷患者進(jìn)行回顧性研究，分為30次高壓氧治療組和對照組。采用功能障礙評分、GCS評分進(jìn)行評定，結(jié)果顯示：（1）植物生存：治療組下降 5%（40%），對照組下降 20%；（2）認(rèn)知功能改善率：治療組60%，對照組30%。近年來國內(nèi)外學(xué)者通過實(shí)驗(yàn)與臨床研究證明，高壓氧對腦損傷有明顯的治療效果，但是上述文章病例數(shù)少，缺乏多中心大樣本數(shù)據(jù)佐證。

二、藥物催醒

藥物方面沒有特異性，《中國顱腦創(chuàng)傷患者腦保護(hù)藥物治療指南》中并沒有特別推薦的藥物。藥物催醒無Ⅰ級證據(jù)腦保護(hù)藥物，但根據(jù)倫理學(xué)要求，可以使用ATP、CoA、維生素C、維生素B6。

三、外科手術(shù)

1.分流術(shù)：腦積水分流手術(shù)是目前治療腦積水最常用的方法，其中腦室-腹腔分流術(shù)是現(xiàn)今最有效且最常見的方法之一。典型病例：患者，男性，52歲，自發(fā)性顱內(nèi)出血昏迷90余天。CT和MR顯示：交通性腦積水，腦室周圍滲出。行腦室-腹腔分流術(shù)，術(shù)后2 d講話。由此看來，嚴(yán)重腦積水可導(dǎo)致嚴(yán)重的腦組織代謝紊亂和功能障礙，影響患者的神智恢復(fù)和康復(fù)。

2.早期顱骨成形術(shù)：顱骨成形術(shù)不但能夠修復(fù)顱骨缺損、恢復(fù)患者的頭顱外貌和保護(hù)功能，還能有效地恢復(fù)正常腦脊液動力學(xué)和大腦皮質(zhì)血流灌注，有利于減少顱內(nèi)并發(fā)癥，有助于患者的神經(jīng)功能恢復(fù)。近年來，對于去大骨瓣減壓術(shù)造成的顱骨缺損，越來越多的臨床醫(yī)生主張施行早期顱骨成形術(shù)（3個(gè)月以內(nèi)）。通過頭顱MRI或CT的灌注成像發(fā)現(xiàn)，顱骨成形術(shù)能夠改善去骨瓣減壓術(shù)后患者的腦組織灌注水平，糾正腦脊液循環(huán)的紊亂。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，顱骨成形術(shù)施行時(shí)間與腦血流量有關(guān)，早期顱骨成形術(shù)組患者的腦血流量改善較傳統(tǒng)顱骨成形術(shù)組更為顯著。楊小鋒等研究表明早期顱骨成形組（5～8周）患者GOS評分和KPS評分均優(yōu)于延期顱骨成形組（＞12周），說明早期顱骨修補(bǔ)治療效果優(yōu)于晚期顱骨修補(bǔ)。這在國際上是一個(gè)治療趨勢，當(dāng)患者病情允許的條件下，盡量早期進(jìn)行顱骨修補(bǔ)。

四、電刺激技術(shù)

電刺激分為腦深部電刺激、脊髓電刺激和經(jīng)皮電刺激，腦深部電刺激、脊髓電刺激，由于并發(fā)癥多，因此臨床應(yīng)用不廣泛。右正中電刺激術(shù)催醒屬經(jīng)皮電刺激，其作為昏迷催醒新手段，備受社會關(guān)注，但其療效尚在觀察中。有動物實(shí)驗(yàn)表明，神經(jīng)電刺激對因中腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)部分受損而昏迷的大鼠有促醒作用，出現(xiàn)腦電圖覺醒反應(yīng)。上海神經(jīng)創(chuàng)傷研究所高國一教授主持研究一項(xiàng)單中心研究，催醒組204例，對照組182例，蘇醒率分別為59.8%和46.1%，說明右正中電刺激技術(shù)顯著增加顱腦創(chuàng)傷昏迷患者腦血流。高國一教授牽頭開展創(chuàng)傷性昏迷右正中神經(jīng)電刺激催醒RCT項(xiàng)目，將300例重型顱腦創(chuàng)傷傷后7～14 d昏迷患者，右正中神經(jīng)電刺激14 d，觀察患者傷后6個(gè)月的意識恢復(fù)情況，目的是驗(yàn)證右正中神經(jīng)電刺激技術(shù)有效性和安全性。典型病例：患兒，男，5歲。2005年7月車禍致原發(fā)腦干傷，彌漫性軸索損傷，持續(xù)昏迷20余天從溫州轉(zhuǎn)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院，MR:DAI。查體：昏迷、眼球同向凝視、右瞳散大光反射消失、雙側(cè)病理征（+）。采用正中神經(jīng)電刺激技術(shù) （10 h/d）治療，2周后吩咐動作、3周跑步、4周玩游戲。電刺激技術(shù)催醒有一定的效果，但是機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

五、干細(xì)胞治療

神經(jīng)干細(xì)胞具有神經(jīng)修復(fù)再生作用毋庸置疑。擬解決的科學(xué)問題：干細(xì)胞體內(nèi)能否定向分化？能否與損傷宿主神經(jīng)元建立解剖和功能聯(lián)系？如何客觀評價(jià)其效果？倫理學(xué)問題？2017年美國中止神經(jīng)干細(xì)胞治療脊髓傷臨床研究，Stem Cells公司幾乎倒閉。現(xiàn)階段許多基礎(chǔ)研究得到了很好的結(jié)果，但是仍需探討研究很多科學(xué)問題，使干細(xì)胞治療更好地應(yīng)用在臨床研究。

目前國內(nèi)有 《顱腦創(chuàng)傷長期昏迷診治中國專家共識》和《顱腦創(chuàng)傷性昏迷診斷與治療》以供各位同道參考。The Lancet Neurology關(guān)于長期昏迷康復(fù)及腦外傷和腦中風(fēng)康復(fù)提出以下幾點(diǎn)推薦：（1）顱腦創(chuàng)傷后腦功能康復(fù)藥物、手術(shù)和康復(fù)措施需要更多的證據(jù)形成《指南》，包括臨床尚無肯定答案的康復(fù)技術(shù)；（2）《指南》必須依據(jù)顱腦創(chuàng)傷個(gè)體病理差異制訂；（3）向臨床醫(yī)生解讀《指南》，認(rèn)識到臨床如何采用最佳康復(fù)方法。