房室結(jié)折返性心動(dòng)過速的性別與年齡差異及其臨床啟示

田少華 向佳慧 吳名星

越來越多的研究發(fā)現(xiàn)房室結(jié)折返性心動(dòng)過速(AVNRT)患者有顯著的性別、年齡差異。近十年來，一些相關(guān)研究初步闡述了性別、年齡參與AVNRT的機(jī)制。AVNRT的性別、年齡差異，對臨床診斷、消融風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、治療選擇均有幫助，筆者將在這些方面作一綜述。

1 AVNRT的性別、年齡差異

回顧國外多個(gè)研究顯示AVNRT的女性發(fā)病例數(shù)是男性的2倍，且發(fā)病年齡早于男性[1]。中國大陸一項(xiàng)單中心納入1 578例陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速(PSVT)的研究發(fā)現(xiàn)，女性AVNRT更多見，約是男性的1.5倍。其中652例AVNRT患者中女性發(fā)病明顯占明顯優(yōu)勢，這一優(yōu)勢體現(xiàn)在任何年齡階段。大多數(shù)AVNRT患者(男性85.7%；女性90%)在60歲之前發(fā)病。發(fā)病年齡低于44歲時(shí)，AVNRT的發(fā)生隨年齡的增長而緩慢增加，男女無明顯差異。在44～52歲間發(fā)病的AVNRT例數(shù)存在一定的波動(dòng)，女性出現(xiàn)明顯的發(fā)病小高峰，與之相反，男性在44～48歲反而降低，在48～52歲發(fā)病再次上升，而后，不論男性還是女性發(fā)病例數(shù)均隨年齡增加而下降[2]。同樣，中國臺(tái)灣地區(qū)單中心納入2 088例AVNRT(男性869例；女性1 219例)也得到了相似的結(jié)果[3]。但最近來自土耳其的一項(xiàng)單中心研究發(fā)現(xiàn)，AVNRT病例中男女發(fā)病并無差別，在65歲之后甚至男性發(fā)病稍占優(yōu)勢，這一結(jié)果可能與種族有關(guān)[4]。Gowd等[1]總結(jié)以往研究，提出性別、年齡影響AVNRT發(fā)生的兩個(gè)主要機(jī)制: 激素、自主神經(jīng)的不同調(diào)節(jié)作用，這兩者獨(dú)自或聯(lián)合發(fā)揮作用導(dǎo)致了AVNRT的發(fā)生。此外，Waki等[5]發(fā)現(xiàn)房室結(jié)和交界區(qū)在1～20歲間存在著結(jié)構(gòu)和解剖位置的改變，也即是說與該區(qū)域相關(guān)的心律失常同樣存在著與年齡相關(guān)的差異。這些都支持AVNRT的發(fā)病受年齡和性別的影響。

2 性別、年齡參與房室結(jié)雙徑路(DAVNP)的機(jī)制

Tseng等[6]納入2 111例AVNRT行導(dǎo)管消融的患者，按年齡分成4組(組1：<20歲；組2:20～39歲；組3:40～59歲；組4：≥60歲)。四組對比發(fā)現(xiàn)，AH間期、慢徑前傳不應(yīng)期、慢徑逆?zhèn)鞑粦?yīng)期、快徑逆?zhèn)鞑粦?yīng)期、心動(dòng)過速周長隨著年齡增加而延長，這和以往研究結(jié)果一致。同時(shí)發(fā)現(xiàn)組2中快徑前傳不應(yīng)期較其他組更長，并有更寬的心動(dòng)過速窗口，這和之前認(rèn)為年齡>65歲擁有更長的快徑前傳不應(yīng)期和較長的心動(dòng)過速窗口相矛盾，目前機(jī)制仍不清楚。另外，發(fā)現(xiàn)此組發(fā)生不典型AVNRT的機(jī)率更高。20～39歲的患者有更長的快徑前傳不應(yīng)期意味著房室結(jié)區(qū)發(fā)生了不同的重構(gòu)進(jìn)展，更寬的心動(dòng)過速窗口也意味著AVNRT更易發(fā)生，這也解釋了AVNRT發(fā)病高峰出現(xiàn)在這個(gè)年齡段。Tseng等的研究揭示了先天存在的DAVNP隨年齡的變化發(fā)生了房室結(jié)電生理特性的改變，這些改變可能使原本無折返能力的雙徑路出現(xiàn)功能匹配從而發(fā)生折返。Grecu等[7]認(rèn)為年齡引起房室結(jié)電生理特性改變可能是房室結(jié)右下后延伸發(fā)生了退行性改變(如纖維化)。Waki等[5]發(fā)現(xiàn)房室結(jié)隨年齡可以出現(xiàn)形態(tài)學(xué)改變，右下后延伸在1～20歲間出現(xiàn)膨大性改變。Ueng等[8]報(bào)道His束遠(yuǎn)端和冠狀竇口的距離和年齡成負(fù)相關(guān)。Alihanoglu等[4]的研究發(fā)現(xiàn)，>65歲的AVNRT患者折返環(huán)更高，最合適消融點(diǎn)甚至在前間隔區(qū)域，提示老年患者結(jié)區(qū)出現(xiàn)了萎縮?？偨Y(jié)以上發(fā)現(xiàn)，房室結(jié)區(qū)隨著年齡因素發(fā)生的解剖重塑和房室結(jié)功能改變相關(guān)，加劇了DAVNP的功能性或解剖性縱向分離程度，從而表現(xiàn)出AVNRT的發(fā)生和年齡相關(guān)，并呈現(xiàn)出了發(fā)病的年齡差異。

DAVNP的存在多被認(rèn)為是先天存在的，但最近的一些研究證據(jù)發(fā)現(xiàn)，其發(fā)生與后天形成有關(guān)。來自Backhoff等[9]第一次對241例(<18歲)的AVNRT術(shù)后的患者進(jìn)行了長期隨訪研究。該研究平均隨訪5.9年，最長隨訪8年，術(shù)后AVNRT復(fù)發(fā)為其終點(diǎn)事件。結(jié)果顯示，隨訪1、3、5、8年成功率分別為96%、94%、93%、89%。COX回歸分析顯示性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、術(shù)式(慢徑消融、慢徑改良)等并不影響消融術(shù)后遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率。8年隨訪共22例復(fù)發(fā)，其中6例(27%)在首次消融后5年就復(fù)發(fā)AVNRT。5年復(fù)發(fā)率較高，這較以往研究是一個(gè)新的發(fā)現(xiàn)。18例進(jìn)行了二次手術(shù)，術(shù)后長期隨訪，一部分患者進(jìn)行慢徑消融術(shù)式，然有一例慢徑消融在二次術(shù)后隨訪1.6年AVNRT第三次復(fù)發(fā)。以往的研究隨訪時(shí)間多為1～3年，>3年的隨訪很少，這就難免低估了長期隨訪AVNRT的復(fù)發(fā)率。術(shù)后長期隨訪復(fù)發(fā)率偏高，這是一個(gè)新發(fā)現(xiàn)。然而，這就難免會(huì)引起學(xué)者們對AVNRT病理及電生理的再思考。雖然AVNRT很少發(fā)生在小兒，但以往研究認(rèn)為DAVNP的基質(zhì)先天存在，DAVNP由于快徑、慢徑傳導(dǎo)引起。鄰近Koch三角兩邊的快慢徑隨著Koch三角幾何尺寸的變化而出現(xiàn)兩者距離的變化，這種變化會(huì)引起快慢徑電交互作用改變。而Koch三角幾何尺寸改變和后天(如年齡)因素密切相關(guān)，同樣也會(huì)影響快慢徑的縱向分離程度。如果說快慢徑先天存在，那么消融慢徑后，DAVNP應(yīng)該消失，AVNRT不應(yīng)發(fā)作(除了多條慢徑包括左側(cè)后延伸等)，但Backhoff等的術(shù)后長期隨訪結(jié)果復(fù)發(fā)率較高，這與既往研究相矛盾。另一方面，不同年齡段的快慢徑電生理特性(如不應(yīng)期、傳導(dǎo)速度等)是不同的，是可以隨年齡變化的；另外，既往研究并不能從解剖學(xué)、組織學(xué)上明確快慢徑的存在，也就是說DAVNP確切的機(jī)制仍未明確。當(dāng)前慢徑消融或慢徑改良之所以有很高的成功率，很可能是慢徑區(qū)(致密結(jié)移行區(qū))被損壞造成快慢徑的電交互作用被破壞從而終止DAVNP及AVNRT，但這并沒有真正消除發(fā)生基質(zhì)。從Backhoff的研究似乎可以得到這樣一個(gè)結(jié)論：慢徑消融消除了一些基質(zhì)，但這些基質(zhì)在5年之后突然再次恢復(fù)引發(fā)AVNRT。這也提示，DAVNP可能并不是先天形成的，后天因素(如年齡)扮演了主要的角色，這也可以合理解釋消融術(shù)后的高復(fù)發(fā)率[10]。

Gowd等[1]回顧以往研究發(fā)現(xiàn)AVNRT的女性發(fā)病率是男性的2倍，Suenari等[3]認(rèn)為是性激素在起作用，性激素使房室結(jié)的電生理特性發(fā)生了改變。Suenari等發(fā)現(xiàn)女性絕經(jīng)前、后房室結(jié)傳導(dǎo)發(fā)生了變化。AH間期、慢徑前傳不應(yīng)期、慢徑逆?zhèn)鞑粦?yīng)期、心房不應(yīng)期在絕經(jīng)前組明顯縮短。另外，絕經(jīng)前組和絕經(jīng)后組對比，AVNRT發(fā)生率更高且更易誘發(fā)。Rosano 等[11]發(fā)現(xiàn)月經(jīng)黃體期AVNRT有更高的發(fā)生率，他認(rèn)為黃體期較高孕激素水平和較低的雌激素水平使AVNRT更易誘發(fā)。另外，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)自主神經(jīng)張力隨月經(jīng)周期變化[3]。以往的研究發(fā)現(xiàn)心率變異性(HRV)越大，迷走神經(jīng)張力也越強(qiáng)；HRV減小，說明交感神經(jīng)活性增強(qiáng)[12]。Liu等[13]研究了男女HRV的差異及絕經(jīng)前后女性HRV與性激素水平的相關(guān)性。結(jié)果顯示：絕經(jīng)前女性較男性有更大的HRV；HRV與雌激素水平成正相關(guān)；絕經(jīng)后組通過雌激素替代處理后重新表現(xiàn)出了較大的HRV。也有研究發(fā)現(xiàn)月經(jīng)周期中，雌激素水平高的卵泡期迷走活性較高(HRV大)，孕激素水平高的黃體期交感活性較高(HRV小)[3]。以上發(fā)現(xiàn)均說明，女性月經(jīng)周期中性激素的變化導(dǎo)致自主神經(jīng)張力改變，自主神經(jīng)張力變異可以使心律失常發(fā)生增加。同樣也會(huì)使AVNRT發(fā)生增加，越來越多證據(jù)支持自主神經(jīng)(尤其是迷走神經(jīng))參與了DAVNP的形成[12,14]。

3 臨床啟示

3.1年齡、性別差異和AVNRT的診斷 12導(dǎo)聯(lián)心電圖仍是臨床診斷AVNRT的必要檢查，下壁導(dǎo)聯(lián)假S波、V1導(dǎo)聯(lián)假r′波、aVR導(dǎo)聯(lián)假r′波、QRS波起始100 ms后是否有波折等心電圖診斷標(biāo)準(zhǔn)仍在使用。但是單純通過這些標(biāo)準(zhǔn)診斷AVNRT的準(zhǔn)確度并不高[15]。既然性別、年齡參與了DAVNP的形成，與AVNRT發(fā)生密切相關(guān)；那么性別、年齡對提高臨床AVNRT的診斷準(zhǔn)確度也應(yīng)該有所幫助。最近，Medeiros等[16]將心電圖經(jīng)典診斷標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合性別、年齡納入分析。對這些變量進(jìn)行多元回歸分析發(fā)現(xiàn)，年齡>60歲(OR3.53；95%CI1.25～1.96；P=0.017)、女性(OR4.17；95%CI2.11～8.24；P < 0.001)、經(jīng)典心電圖標(biāo)準(zhǔn)——下壁導(dǎo)聯(lián)假S波、V1導(dǎo)聯(lián)假r′波(OR7.41；95%CI3.62～15.17；P<0.001)是診斷AVNRT的獨(dú)立預(yù)測因子，且經(jīng)典心電圖標(biāo)準(zhǔn)診斷AVNRT的靈敏度和特異度最佳。當(dāng)性別、年齡、經(jīng)典心電圖標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)出現(xiàn)時(shí)，診斷準(zhǔn)確度高達(dá)97%。

將年齡、性別納入AVNRT的心電圖診斷標(biāo)準(zhǔn)，一方面提高了診斷AVNRT的準(zhǔn)確度；另一方面，在PSVT電生理檢查或消融前，早期診斷PSVT可能的機(jī)制，為制定合適的治療計(jì)劃提供參考，也對減少手術(shù)時(shí)間、曝光時(shí)間和并發(fā)癥有一定幫助。

3.2年齡差異和AVNRT消融風(fēng)險(xiǎn) Alihanoglu等[4]納入1 290例典型慢快型AVNRT，全部在經(jīng)典慢徑區(qū)成功消融。按年齡分為A(<65歲，1 148例)、B(>65歲，142例)組，在前間隔鄰近His處成功消融的比例，B組比A組要高，這意味著B組的消融位點(diǎn)要高于A組；在中間隔或后間隔成功消融比例，A組高于B組，即A組的消融位點(diǎn)比B組要低。Alihanoglu的研究提示，對于高齡AVNRT患者，整體消融靶點(diǎn)位置偏高，這無疑增加了發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的可能。對于高齡患者，年齡因素有助于預(yù)測消融風(fēng)險(xiǎn)，對于標(biāo)測靶點(diǎn)位置過高的，提醒術(shù)者改用其他術(shù)式或終止手術(shù)，預(yù)防并發(fā)癥出現(xiàn)。

Krause等[17]對小兒AVNRT導(dǎo)管消融(包括冷凍和射頻)的有效性和安全性進(jìn)行了評(píng)估，主要針對體重<25 Kg和>25 Kg的小兒。發(fā)現(xiàn)體重<25 Kg組的小兒出現(xiàn)了更高的并發(fā)癥(2.2%，P=0.04)，其中2例(1例8.7 Kg)射頻的小兒發(fā)生了永久性房室傳導(dǎo)阻滯。針對年齡較小的病例，其房室結(jié)區(qū)發(fā)育不完全，Koch區(qū)較成年人小，消融大頭更易累及快徑或His束，從而發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥。綜上，無論老年還是小兒，其手術(shù)消融風(fēng)險(xiǎn)要高于青中年患者，年齡差異帶來的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)對于術(shù)者不容忽視。

3.3性別差異和AVNRT治療：消融或藥物 以前學(xué)者認(rèn)為AVNRT在女性中發(fā)病率高是性激素在起作用，并隨月經(jīng)周期變化[3]。心動(dòng)過速在黃體期發(fā)作頻繁并和雌激素水平成負(fù)相關(guān)；黃體期孕激素水平升高，其抗雌激素效應(yīng)可能促使心動(dòng)過速更易發(fā)作；此外，卵巢激素也參與自主神經(jīng)調(diào)節(jié)[1]。此類研究較多，但無不提示，對月經(jīng)期性激素水平急性管理可能會(huì)減少AVNRT發(fā)作。Rosano等[18]就通過對經(jīng)期雌激素的急性管理降低了AVNRT發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。Rosano認(rèn)為雌激素影響了鈣電流，急性期管理使雌激素產(chǎn)生了類異搏定效應(yīng)，從而減少AVNRT發(fā)作。因經(jīng)期雌激素、孕激素水平變化、自主神經(jīng)改變、兒茶酚胺釋放增加等因素驅(qū)動(dòng)，這使得AVNRT在月經(jīng)黃體期發(fā)病增加和更易經(jīng)電生理誘發(fā)，這部分患者更多接受了傳統(tǒng)上的消融治療。然而，結(jié)合目前證據(jù)，除手術(shù)之外，對一些經(jīng)過篩選的絕經(jīng)前女性進(jìn)行經(jīng)期藥物急性管理調(diào)控性激素水平，也是控制AVNRT發(fā)作的一種治療方式，仍有待繼續(xù)研究。此外，Yarnoz等[19]發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)或雌激素匱乏將會(huì)使先前存在的心律失常(包括AVNRT)惡化。這也提示，對此類女性進(jìn)行雌激素替代治療可有助于AVNRT病人的臨床管理。

4 小結(jié)

AVNRT是常見的室上性心動(dòng)過速之一，其發(fā)病表現(xiàn)出了明顯的性別年齡差異，且這種差異幾乎存在于各個(gè)年齡段及種族。近十年關(guān)于性別、年齡因素參與AVNRT發(fā)生的機(jī)制研究比較多，除了交界區(qū)解剖因素，更多發(fā)現(xiàn)集中在性激素、自主神經(jīng)方面，這些研究證據(jù)使性別年齡差異與AVNRT發(fā)生的關(guān)系更加清晰。同時(shí)，得益于以上研究證據(jù)，性別、年齡差異也給我們帶來了一些啟示：對于AVNRT的臨床診斷，除ECG證據(jù)外，加入性別、年齡指標(biāo)更能提高診斷準(zhǔn)確度；不同年齡組AVNRT病人的消融風(fēng)險(xiǎn)與年齡差異相關(guān)；在AVNRT高發(fā)的特殊女性中，除傳統(tǒng)導(dǎo)管消融外，類“性激素”藥物替代治療也可用于AVNRT臨床管理。

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