熱分析技術在藥品檢驗中的應用

仇紫璇

（南華大學，湖南 衡陽 421001）

1 熱分析技術概述

熱分析技術主要指的是利用程序控溫（如恒溫、等速升降溫等）的情況下來測量物質(zhì)物理化學性質(zhì)和溫度關系的一項技術。運用此項技術能夠分析與研究在升降溫過程中物質(zhì)所出現(xiàn)的物理化學變化。該項技術具有靈敏度高、操縱簡便、快速等優(yōu)點，可以檢測微量試樣，而且可以聯(lián)合其他分析方式一同使用。通過利用該技術來分析在加熱或冷卻藥物過程中所出現(xiàn)的物理或化學變化，能夠給藥物分析提供可靠的力學參數(shù)，從而為研究藥物的物理化學性質(zhì)以及選擇藥物劑型提供可靠的參考。

2 熱分析技術的類型

2.1 熱重分析

結(jié)合實際來看，熱重分析是熱分析中一項常用技術，它先利用計算機程序?qū)囟瓤刂频揭髢?nèi)，然后測量此時物質(zhì)重量和溫度二者比例，之后再進行多次調(diào)整溫度開展測量，從而得到不同溫度下物質(zhì)重量變化關系的技術。熱重分析中如果以重量作為縱向坐標，而溫度是橫坐標的話可以建立起一個熱重曲線。熱重曲線簡單點說，其實際就是記錄下物質(zhì)重量在惰性氣流下因為揮發(fā)性雜質(zhì)消失而造成減少。另外，熱重分析還有一種專用儀器，它是由不受溫度影響的微量天平構(gòu)成并安裝在升溫烘箱內(nèi)。

2.2 差熱分析

在同時加熱供試品和熱惰性參比物情況下，如若供試品產(chǎn)生某種化學或物理變化時，其所產(chǎn)生的熱效應會導致供試品和參比物間出現(xiàn)溫差。而在程序控溫情況下將二者間的溫差和溫度的關系進行測定的一項技術就是差熱分析。差熱分析儀由可以根據(jù)特定速率線性升溫自動控制的，具有兩個條件相同的空腔加熱塊，將其當?shù)婪忾]的烘箱當中，并將惰性氣體同入其中，維持受熱環(huán)境、熱法寧氣體以及壓力的穩(wěn)定。在實際試驗過程中，往兩個空腔中分別放入?yún)⒈任锱c樣品，參比物通常選用的是空的稱樣器皿、氧化鋁、沙石以及玻璃球等能夠在測量溫度區(qū)間內(nèi)保持熱穩(wěn)定的物質(zhì)。此外，還應當將電熱偶分別放置在兩個腔內(nèi)，一旦熱快溫度上升，因為參比物和樣品的熱容量不同，所以兩個腔的溫度也有差別，不但在沒有進行熱轉(zhuǎn)換過程中，二者溫度差一直相同，一旦達到熱轉(zhuǎn)換溫度，如熱容量下降即出現(xiàn)放熱反應，反之則是吸熱反應，并根據(jù)參比物和樣品間的溫度和溫差進行繪圖，即DTA曲線。

2.3 差示掃描量熱分析

差示掃描量熱分析主要是指對輸給供試品和參比物熱量差和溫度間的關系進行測量的一項技術。在差熱分析過程中，主要是對溫度變化時樣品和參比物熱量變化來進行樣品溫度作圖，但是，在差示掃描量熱分析中則主要是為此樣品和參比物溫度相同所需要將能量輸入的實際差異和樣品的溫度來進行作圖，其無論是在準確程度還是精密程度都要優(yōu)于差熱分析法。該種方法所使用的儀器中，是分別將樣品和參比物固定在各自加熱器與溫度傳感器上，是實現(xiàn)熱互相隔離，找支架中的金屬小盤上放置樣品和參比物，在不斷升高溫度情況下，當樣品熔融或揮發(fā)時，要想維持二者溫度相同，需要耗費不同能量，在差示掃描量熱分析的圖譜中，溫度用橫坐標表示，熱量差用縱坐標表示，峰面積代表樣品轉(zhuǎn)換能，正峰與負峰分別為吸熱峰與放熱峰，峰面積與熱焓成比例。

3 熱分析技術在藥品檢驗中的應用方法

3.1 測定熔點

通常情況下，在測定熔點過程中，部分時候會因為測定條件有限，所以難以確定分解點和熔點。而如若在實際測定時晶型出現(xiàn)變化，則復雜性更大。如若采取熱分析法則能夠有獲得較為滿意結(jié)果。在差熱分析或差示掃描量分析曲線當中存在三個變化點，其一是曲線偏離基線處，其二是上升速度較快的基線和切線小交出外推至曲線上的一點，其三是曲線的峰頂。通常情況下，第二點合適熱力學平衡點最為接近的點，此點是物質(zhì)的具體熔點，末熔則是在峰頂處。

3.2 鑒別

藥物與制劑其熱特征較為明顯，如熔點能夠當做對其鑒別的一種有效防范，雖然其他因素變更會引起樣品熔融范圍出現(xiàn)改變，不過通過其熔點還是能夠?qū)⑵溆行цb別出來。

3.3 多晶型分析

在實際情況中，藥品由于受到晶型的差異，它們會在包括熔點、溶解度、生物有效性和藥效等物理化學性質(zhì)上存在著很大不同。所以熱分析技術應用在藥品檢驗時就必須進行多晶型分析。首先，雖然熱分析無法將具體結(jié)晶形狀確定出來，但其可以區(qū)分數(shù)種晶型。此時我們可以利用X-衍射將具體晶型確定出來。其次，針對藥品物質(zhì)晶型轉(zhuǎn)換的，我們可以根據(jù)實際情況選擇TGA+DTA或者是DSC這兩種方法進行確定。比如聯(lián)苯雙酯產(chǎn)品根據(jù)熔點不同通常是有兩類晶型，即穩(wěn)態(tài)晶型（熔點為178℃～180℃）與亞穩(wěn)態(tài)晶體（熔點為159℃～161℃），此時我們應當選擇DSC這種方法來確定并區(qū)分出它們。

3.4 測定結(jié)晶水和吸附水

在測定結(jié)晶水和吸附水時可以使用熱重分析法來進行測定，在實際測定過程中，結(jié)晶水失重峰非常明顯，而吸附水則沒有那么明顯，因此憑借此特征能夠二者有效區(qū)分開來。

3.5 考察制劑輔料相容性

在考察制劑輔料相容性時可以采取差熱分析法以及差示掃描量熱分析法來完成，通常情況下，如若原輔料出現(xiàn)新峰，且吸熱峰面積變小，就表明其配伍后穩(wěn)定性下降，并且主藥在一定程度上受到了輔料的影響。

3.6 檢查純度

因為使用差示掃描量熱分析可以將純化合物的含量直接測定出來二無需使用對照品，所以常常使用該法來對對照品純度進行測定。對于0.5～10 mg的樣品，如若其純度大于99%，其準確度能夠精準至0.1%以下。在實際測定純度過程中，所選擇樣品務必要達到如下幾方面要求：第一，雜質(zhì)需要全部溶解到液相中，但不可溶解于固相；第二，含有較少雜質(zhì)，且形成低共熔點；第三，液相和固相熱力學必須為此平衡；第四，多晶型物質(zhì)需要將其轉(zhuǎn)化為單一晶型；第五，不適宜對同一時間分解的物質(zhì)進行熔融；第六，固體蒸氣壓不會影響到雜質(zhì)，且雜質(zhì)不會和主物質(zhì)發(fā)生反應生產(chǎn)復合物；第七，溫度不會影響到熔融熱。

3.7 測定藥品熱穩(wěn)定性

在測定藥品熱穩(wěn)定性時，可以采取熱分析的三種方法來進行，并以此獲得要藥品的存儲時長，并且能夠減少樣品消耗，提高效果，不過計算起來具有較大難度。

4 熱分析技術在藥品檢驗中的具體應用

4.1 藥品質(zhì)量檢測中應用

藥品質(zhì)量檢測中主要技術指標有純度、結(jié)晶水與吸附水等，而熱分析技術地應用則能夠準確地將它們測定出來，具體為：首先，在藥品熔點檢測中我們使用DSC（差式掃描熱法）方法能夠?qū)⑵渚唧w熔點情況測定出來，同時對其是否具有熔融分解性予以明確。其次，在藥品純度檢測中熱分析技術地應用不僅能夠在取樣少的情況下快速地獲得準確結(jié)果，并且在同一時間內(nèi)做好樣品和標樣二者DSC曲線測定。再次，在原藥與藥品濕度檢測中，我們可以借助于熱重分析把藥品分子中含有多少結(jié)晶水數(shù)量高效地確定出來，同時也可以將吸附水很好地區(qū)分開。最后，在不同晶型藥品熔點與熔融熱檢測中，我們可以使用DSC（差式掃描熱法）將它們準確測定出來，這樣有助于區(qū)分同類藥品具體晶型情況。

4.2 在藥物成分分析中的應用

利用熱分析方法中的熱重分析法、差熱分析法以及差示掃描量熱分析法能夠?qū)λ幬锍煞诌M行分析。其中第一種方法能夠測定藥物質(zhì)量變化情況，后兩種方法能夠有效測定藥物熱力學參數(shù)，因此能夠在定性以及定量兩個方面來測定藥物成分。例如，在對藥物含量進行測量以及化驗微生物過程中，上述三種方法都能夠進行應用。在具體鑒定藥物成分環(huán)節(jié)，通常僅需對藥劑配方與具體標準化合物的熱重、差熱以及差示掃描量曲線進行對比就能夠有效鑒定出藥物中的成分含量。通過熱重曲線分析能夠有效估算出藥物組分含量，而通過對差熱曲線進行分析，就能夠有效區(qū)分藥物主要成分與其他成分。

4.3 在中藥鑒定中的應用

在進行中藥鑒定過程中，能夠應用熱分析法來將其真?zhèn)舞b定出來，從而切實保障中藥藥效。通常來說，中藥來源眾多，極易有誤收、誤用的情況出現(xiàn)，加上許多藥物其外觀極為相像，所以使用起來極易出現(xiàn)混淆的情況。而采取差示掃描量熱分析法則能夠按照真品和偽品間熱分析曲線性質(zhì)的不同來進行有效鑒定，從而防止出現(xiàn)真假混淆的情況。如，在對產(chǎn)地不同的貝母進行鑒別時，可以把相同種類，但是采集時間不同的真品和偽品的差示掃描量熱取曲線圖譜進行比對，按照圖譜中的吸熱放熱數(shù)據(jù)以及峰形來有效鑒別藥物的真?zhèn)巍?/p>

5 討 論

總的來說，熱分析技術能夠在藥品檢驗的眾多領域中進行有效應用，其具有取量少、操作便捷、無需實施樣品前處理、檢測結(jié)果準確性高的優(yōu)點。在應用熱分析技術來檢驗藥品過程中，相關工作人員應當要能夠正確掌握熱分析技術的類型以及其具體應用方法，并結(jié)合具體藥品檢驗要求來針對性的使用熱分析技術，以確保熱分析技術的作用得到充分發(fā)揮。