卒中治療（4）
——他汀路上血與淚

張和

日本的AKIRA ENDO（圖1）發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)他汀類（Statin）藥物。

ENDO在1933年生于日本的秋田，在農(nóng)場(chǎng)長大，從小對(duì)真菌感興趣。1957年在仙臺(tái)的東北大學(xué)農(nóng)學(xué)系畢業(yè)，1966年獲得生化博士學(xué)位。

ENDO在美國的艾伯特愛因斯坦醫(yī)學(xué)院（Albert Einstein College of Medicine）進(jìn)修了兩年（1966-1968），研究膽固醇（cholesterol）。后在三共株式會(huì)社發(fā)酵研究所繼續(xù)做膽固醇研究。

膽固醇是在1784年被法國醫(yī)生FRANCOIS POULLETIER在膽結(jié)石里發(fā)現(xiàn)的，三十年后由法國人MICHEL E CHEVREUL將其命名為膽固醇（Chole希臘語為膽汁，Stereos是晶體）。

膽固醇的分子組成是1888年由奧地利的FRIEDRICH REINITZER揭示的。膽固醇的分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜，最后由HEINRICH O.WIELAND和ADOLF WINDAUS經(jīng)過多年研究完整建立（圖2），兩位研究者也因此分別獲得1927和1928年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

從1950s起學(xué)者們開始合成膽固醇，KONRAD EBLOCH和FEODOR LYNEN貢獻(xiàn)最大并獲得1964年諾貝爾獎(jiǎng)。

1960s后，人們開始了對(duì)膽固醇調(diào)節(jié)的研究。羥甲基戊二酰輔酶A（3-hydroxy-3-methylglutary coenzyme A，HMG-CoA）還原酶受到重視，而抑制這個(gè)還原酶成為新的研究方向。

圖1 Akira Endo（遠(yuǎn)藤章）

ENDO從美國回來后，在三共株式會(huì)社里可以自己選擇課題，他的工作在1971年開始突破，他大膽地推測(cè)（或憑空想象）真菌通過抑制膽固醇合成而殺死其他細(xì)菌。

圖2 膽固醇分子

于是ENDO團(tuán)隊(duì)（4個(gè)人）在兩年中一個(gè)一個(gè)地篩選了6000多個(gè)真菌并找到3個(gè)抑制HMGCoA的，第一個(gè)是已知的橘霉素（Citrinin），它能抑制HMG-CoA還原酶但毒性太大。

第二個(gè)他汀在1973年被發(fā)現(xiàn)，是康百?。–ompactin），也是第一個(gè)他汀類藥物——美伐他?。∕evastatin）。但是在鼠模型研究中，Compactin沒有顯示降膽固醇的作用。對(duì)絕大多數(shù)人來說實(shí)驗(yàn)到此結(jié)束，但ENDO堅(jiān)持繼續(xù)研究Compactin。

ENDO團(tuán)隊(duì)又用了二年時(shí)間才發(fā)現(xiàn)鼠能對(duì)Compactin產(chǎn)生增加膽固醇合成的能力，所以不能用鼠來研究膽固醇。ENDO幾近絕望時(shí)偶然知道有個(gè)同事正準(zhǔn)備殺掉實(shí)驗(yàn)后的母雞，ENDO要來了母雞做實(shí)驗(yàn)，這次Compactin成功了。后來用狗和猴子來實(shí)驗(yàn)也證明Compactin是有效的（看來用老鼠實(shí)驗(yàn)藥物要警惕）。

因?yàn)闊o法取得三共株式會(huì)社對(duì)他汀研究的支持，ENDO秘密地與臨床醫(yī)生AKIRA YAMAMOTO在1978年開始臨床試驗(yàn)，兩人只能夜晚接觸而且對(duì)患者隱瞞藥物的作用（日本那時(shí)管理不嚴(yán)），臨床試驗(yàn)也成功了。但三共株式會(huì)社懷疑高劑量Compactin在狗身上引起腫瘤而停止了進(jìn)一步研究，并且早在1976年就與 Merck公司達(dá)成協(xié)議把ENDO所有的實(shí)驗(yàn)結(jié)果都賣給了Merck。

這件事對(duì)ENDO打擊很大，ENDO大概因此離開公司去了東京農(nóng)工大學(xué)（Tokyo University of Agriculture and Technology）任副教授。公司對(duì)ENDO離開很不滿并且不許任何人幫他拿東西送行，后來介紹他汀時(shí)對(duì)ENDO居然只字未提。

ENDO在東京大學(xué)發(fā)現(xiàn)了第三個(gè)他汀，但是Merck公司也從ENDO的標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)了洛伐他汀（Lovastatin），后來證明是同一產(chǎn)品而Merck擁有專利。

恒豐銀行昆明分行成立八周年以來，始終心系百姓日常金融所需，并在堅(jiān)持發(fā)展的同時(shí)，致力于慈善公益事業(yè)的開展，用實(shí)際行動(dòng)回饋社會(huì)。

Merck讓Lovastatin幾次下馬后，在ENDO、MICHAEL BROWN和JOSEPH GOLDSTEIN研究結(jié)果的不斷支持下，終于在1987年正式推入市場(chǎng)。

Lovastatin是第一個(gè)進(jìn)入市場(chǎng)的他汀。因?yàn)槿仓晔綍?huì)社的反復(fù)猶豫，ENDO的“孩子”——Compactin從未上市，后來其衍生物帕伐他汀（Pravastatin）在1989年在其他國家上市。

發(fā)現(xiàn)他汀類藥物的道路曲折彎轉(zhuǎn)，沒有ENDO的堅(jiān)持不懈，他汀研究會(huì)在1970s因在老鼠活體實(shí)驗(yàn)的失敗而告終。

與ENDO合作的MICHAEL BROWN和JOSEPH GOLDSTEIN在1985年因?yàn)檠芯磕懝檀嫉恼{(diào)節(jié)獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。而ENDO卻顆粒未收。

因?yàn)镋NDO在1979年離開三共株式會(huì)社而且他的結(jié)果都被賣給了Merck公司，所以ENDO沒有因藥物在1989年上市而得到任何經(jīng)濟(jì)利益（他當(dāng)時(shí)每月兩千美元的工資）。

好在他在1986年被升到正教授（相當(dāng)于科主任），算是對(duì)他在學(xué)術(shù)上的補(bǔ)償。

1997年退休后，ENDO建立了股份有限公司——Biopharm研究所，任所長兼代表董事。

ENDO的偉大發(fā)現(xiàn)發(fā)表在FEBS Letters上，雜志的影響因子現(xiàn)在也只有3分，但這個(gè)研究的發(fā)表改變了世界。ENDO后來獲得日本國際獎(jiǎng)，被稱為美國諾貝爾獎(jiǎng)的拉斯克臨床醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)（Lasker-DeBakey Clinical Research Prize）以及2017年的加拿大蓋爾德納獎(jiǎng)（Canada Gairdner Awards）等榮譽(yù)（圖3～4）。

他汀與卒中的關(guān)系是在1990s年中后期左右建立的。一開始是在心血管疾病臨床試驗(yàn)，1994年的斯堪的納維亞辛伐他汀生存研究（Scandinavian Simvastatin Survival Study）和1996年的膽固醇和再發(fā)事件試驗(yàn)（Cholesterol and Recurrent Events Trial）中發(fā)現(xiàn)他汀似乎在心血管疾病人群中有減少卒中發(fā)生的作用。

圖3 ENDO獲得2008年拉斯克臨床醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)（Lasker-DeBakey Clinical Research Prize）

圖4 ENDO獲得2017年的加拿大蓋爾德納獎(jiǎng)（Canada Gairdner Awards）后記者見面會(huì)

心血管疾病和卒中都是血管病變，于是有人開始研究他汀的腦保護(hù)作用。美國哈佛大學(xué)的MICHAEL MOSKOWITZ團(tuán)隊(duì)在1998年在Proc Natl Acad Sci USA（PNAS）上報(bào)道他汀預(yù)治療能增加腦血流，減少腦梗死，改善卒中小鼠的預(yù)后。第一作者是德國的MATTHIAS ENDRES，最后作者是亞裔JAMES LIAO，MOSKOWITZ是通信作者。

在2000年時(shí)，MOSKOWITZ團(tuán)隊(duì)再次報(bào)道他汀慢性治療對(duì)腦血流的作用，文章發(fā)表在J Cerebr Blood F Met（JCBFM）上。2001年Stroke雜志上，他們又報(bào)道了Mevastatin（Compactin）連續(xù)14 d治療有腦保護(hù)作用，減少因?yàn)樽渲性斐傻哪X梗死。

這些動(dòng)物試驗(yàn)都提示他汀的腦保護(hù)與減少膽固醇無關(guān)。機(jī)理大概與血管內(nèi)皮細(xì)胞的一氧化氮（nitric oxide）產(chǎn)生和釋放有關(guān)。

隨后大量動(dòng)物和多數(shù)臨床試驗(yàn)，檢測(cè)了各種他汀，包括 Pravastatin、阿托伐他?。ˋtorvastatin）、辛伐他?。⊿imvastatin）、瑞舒伐他?。≧osuvastatin）等，發(fā)現(xiàn)他汀可以預(yù)防卒中的發(fā)生，降低嚴(yán)重程度，改善患者預(yù)后，減少患者死亡（圖5）。

圖5 阿托伐他汀在卒中中應(yīng)用文章

他汀現(xiàn)在成為卒中患者的常用藥，與阿司匹林一樣，為延長卒中患者的生命做出貢獻(xiàn)。

ENDO小時(shí)候家里很窮，幾乎連上高中的錢也沒有，在他決定去考大學(xué)時(shí)，他的父母拿出55美元來誘惑他說如果他同意不上大學(xué)（家里無錢供他大學(xué)費(fèi)用），他可以拿這錢去買一身新衣服。

全世界人民都高興ENDO沒有拿這55塊錢而是去上了大學(xué)（校長找了點(diǎn)獎(jiǎng)學(xué)金，但他經(jīng)常挨餓）。

AKIRA ENDO的漢語名叫遠(yuǎn)藤章，與ORIE結(jié)婚。有3個(gè)孩子。

到現(xiàn)在已經(jīng)有13人因做膽固醇有關(guān)的研究而獲得諾貝爾獎(jiǎng)。

ENDO已經(jīng)83歲了，還需要每天吃著他汀的諾貝爾獎(jiǎng)評(píng)審委員會(huì)成員們來證明什么呢？