3組常用一線抗HIV藥物療效觀察

羅曉璐，磨立達(dá)，魏振滿，蘇國生，黃金萍，吳景瑜

3組常用一線抗HIV藥物療效觀察

羅曉璐，磨立達(dá)，魏振滿，蘇國生，黃金萍，吳景瑜

目的通過動態(tài)臨床試驗分析，對廣西地區(qū)目前常用的AZT、d4T及TDF為主的3組抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療方案進(jìn)行臨床療效比較。方法收治HIV/AIDS患者76例，分為3組，AZT組接受AZT+3TC+EFV治療，d4T組接受d4T+3TC+EFV治療，TDF組接受TDF+3TC+EFV治療。對3組30個月內(nèi)新發(fā)機(jī)會性感染率、免疫重建效果、病毒學(xué)應(yīng)答效果、主要生化指標(biāo)變化、換藥及耐藥情況進(jìn)行動態(tài)分析比較。結(jié)果3組患者經(jīng)治療滿6個月時HIV RNA載量顯著下降（P均＜0.05），CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)顯著上升（P均＜0.05），但是3組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義；6個月以后各組CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)上升緩慢，12個月和18個月時，d4T組CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)上升幅度均大于AZT組和TDF組（P均＜0.05）；3組患者治療滿6個月ALB顯著升高（P均＜0.05），而后各階段變化不大；AZT組、d4T組、TDF組隨訪期間新發(fā)機(jī)會性感染發(fā)生率分別為15.62%、11.53%、27.77%，不良反應(yīng)換藥率分別為12.50%、30.80%、16.67%，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論廣西地區(qū)3組常用一線抗HIV藥物方案的治療效果顯著且相似，但d4T方案因藥物不良反應(yīng)和耐藥而換藥的發(fā)生率較高，應(yīng)考慮停用。

HIV/AIDS患者；齊多夫定；司他夫定；替諾福韋；療效

目前，抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（antiretroviral theraphy,ART）是惟一能夠持續(xù)、有效抑制HIV復(fù)制的治療方法。但HIV感染者ART后普遍存在免疫重建炎性綜合征[1]，對藥物難以耐受而出現(xiàn)不良反應(yīng)，影響服藥依從性，進(jìn)而影響對HIV的抑制效果[2]。因此，保證ART理想而持久的療效成為當(dāng)前迫切須要解決的問題。目前，國內(nèi)較常用的一線ART方案包括：齊多夫定（zidovudine,AZT）+拉米夫定（lamivudine,3TC）+依非韋倫（efavirenz,EFV），司他夫定（stavudine,d4T）+3TC+EFV，替諾福韋（tenofovir,TDF）+3TC+EFV。近年來，d4T+3TC+EFV方案不良反應(yīng)多、耐藥率高時有報道，部分地區(qū)已停用，然而廣西省屬于我國發(fā)展落后地區(qū)，又是我國HIV-1高流行地區(qū)，國家提供的免費ART藥物較有限，d4T+3TC+EFV仍為本地區(qū)十二五國家規(guī)劃項目的ART方案。本文就3組方案的療效、安全性、耐藥性等進(jìn)行分析，旨在探討廣西地區(qū)AIDS臨床治療的優(yōu)化方案。

1 資料與方法

1.1 對象 選擇2013年4月—2013年6月未曾接受ART且在南寧市第四人民醫(yī)院就診的HIV/AIDS患者76例，隨訪期至2015年12月。其中男57例，女19例，年齡為20～70歲。納入標(biāo)準(zhǔn)參照《艾滋病診療指南（第三版）》[3]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①急性感染期患者；②現(xiàn)癥機(jī)會性感染或相關(guān)惡性腫瘤未控制者；③常酗酒者，現(xiàn)吸毒者，或嚴(yán)重胰腺、心、腦、肝、腎等疾病患者；④妊娠期或哺乳期婦女?；颊甙粗委煼桨福譃锳ZT組（n=32）、d4T組（n=26）、TDF組（n=18）。3組患者年齡、性別、民族、婚姻、職業(yè)、傳播途徑、病毒學(xué)、免疫學(xué)以及生化指標(biāo)在基線水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

表1 3組患者基線情況Table 1 Baseline information of 3 groups of patients

1.2 儀器與試劑 全自動生化儀（Roche公司，Roche Modular PPE），流式細(xì)胞儀（美國BD公司，F(xiàn)ACSCalibur），病毒載量儀（Roche公司，COBAS Taqman 48）；試劑均由對應(yīng)儀器公司配套提供，均在有效期內(nèi)使用。

1.3 方法

1.3.1 治療方案 將納入對象分成3組，AZT組：AZT 300 mg，2次 /d；3TC 300 mg，1次 /d；EFV 600 mg，1次 /d。d4T組：d4T 30 mg，2次 /d；3TC 300 mg，1次/d；EFV 600 mg，1次/d。TDF組：TDF 300 mg，3TC 300 mg，EFV 600 mg，各1次/d。其他治療藥物如抗癆、抗真菌感染、降脂、護(hù)肝、護(hù)腎等藥物，用藥劑量按照醫(yī)囑進(jìn)行。

1.3.2 觀察時間位點及檢測方法 對入選患者按基線治療每滿6、12、18、24、30個月進(jìn)行隨訪，隨訪當(dāng)天上午8時（過夜空腹）抽靜脈血標(biāo)本。采用全自動生化儀測定患者肝、腎功能及電解質(zhì)等生化指標(biāo)；利用流式細(xì)胞儀檢測CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)，采用病毒載量儀檢測血HIV RNA載量。如血漿HIV RNA載量高于1000 copies /ml，提取RNA，通過反轉(zhuǎn)錄及巢式PCR擴(kuò)增HIV-1pol區(qū)基因，用ContigExpress軟件將核苷酸序列拼接、校對后，得到pol基因區(qū)序列，提交美國斯坦福大學(xué)HIV耐藥數(shù)據(jù)庫進(jìn)行比對，確定耐藥突變位點和對各種抗病毒藥物的耐受程度。

1.3.3 療效評價 通過CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)、HIV RNA載量、主要生化指標(biāo)等評價療效。①免疫學(xué)有效的標(biāo)準(zhǔn)：ART 3個月后，CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)與治療前相比增加了30%或在治療第1年后CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)增長100個/μl，提示治療有效。②病毒學(xué)治療成功的標(biāo)準(zhǔn)：ART后3～6個月，HIV RNA載量即可降到小于1.3l lg copies/ml。③病情恢復(fù)的依據(jù)（生化指標(biāo)）：治療后ALB較基線有顯著升高。④不良反應(yīng)的依據(jù)（CK、BUN及CRE、ALT的改變情況）：治療后CK、BUN及CRE較基線有顯著升高。

1.3.4 倫理審查結(jié)果 經(jīng)倫理審查委員會審核，本項目設(shè)計方案科學(xué)，受試者風(fēng)險/受益合理，知情同意書符合要求。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 用SASS 9.4進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料呈正態(tài)分布或近似正態(tài)分布，用±s表示。3組間基線比較用單因素F檢驗（組間方差齊）。3組間計數(shù)資料比較用R×Cχ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。6個月～30個月相關(guān)重復(fù)計量的指標(biāo)則應(yīng)用混合效應(yīng)線性模型進(jìn)行重復(fù)測量統(tǒng)計分析，共引入簡單結(jié)構(gòu)（VC）、復(fù)合對稱結(jié)構(gòu)（CS）、一階自回歸結(jié)構(gòu)（AR1）、無結(jié)構(gòu)（UN）及空間冪相關(guān)結(jié)構(gòu)[SP（POW）]5種協(xié)方差結(jié)構(gòu)。5種協(xié)方差結(jié)構(gòu)的篩選按如下原則：首先比較各協(xié)方差結(jié)構(gòu)模型擬合的AIC值和BIC值，以AIC值或BIC值小者為佳，如果2個或2個以上協(xié)方差結(jié)構(gòu)模型擬合的AIC值及BIC值均較小且相接近，則以-2LogL較小的值為最佳模型。當(dāng)3組整體有統(tǒng)計學(xué)差異時（P＜0.05），則繼續(xù)應(yīng)用混合效應(yīng)線性模型進(jìn)行兩兩比較，α′=α/3，依據(jù)P＜0.0167的檢驗水準(zhǔn)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 隨訪情況 3組治療滿30個月的隨訪率分別為84.37%、61.53%、77.78%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.087，P=0.130）。

在AZT組，1例治療滿6個月出現(xiàn)細(xì)菌性肺炎和腸炎，3例治療滿12個月分別出現(xiàn)口腔念珠菌感染、肺部結(jié)核感染、重型細(xì)菌性肺炎；在d4T組，1例治療滿6個月出現(xiàn)革蘭陰性桿菌感染引起的敗血癥，1例治療滿12個月出現(xiàn)口腔念珠菌感染，1例治療滿30個月出現(xiàn)新型隱球菌血癥和卡氏肺孢子菌肺炎；在TDF組，2例治療滿6個月分別出現(xiàn)卡氏肺孢子菌肺炎和重型細(xì)菌性肺炎，2例治療滿12個月分別出現(xiàn)馬爾尼菲青霉菌引起的皮損和肺部結(jié)核感染，1例治療滿18個月出現(xiàn)卡氏肺孢子菌肺炎，其余患者無新發(fā)機(jī)會性感染。AZT組、d4T組、TDF組隨訪期間新發(fā)機(jī)會性感染發(fā)生率分別為15.62%、11.53%、27.77%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=2.064，P=0.356）。

AZT組、d4T組、TDF組不良反應(yīng)換藥率分別為12.50%、30.80%、16.67%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=3.163，P=0.208）；耐藥換藥率分別為3.13%、3.84%、0，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.667，P=0.717）。

d4T組于隨訪第30個月有1例死亡，死亡原因為繼發(fā)新型隱球菌血癥和卡氏肺孢子菌肺炎；TDF組于隨訪第30個月有1例死亡，死亡原因為繼發(fā)彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤。見表2。

表2 3組治療后各隨訪時間新發(fā)機(jī)會性感染、不良反應(yīng)換藥、耐藥換藥以及死亡情況（例）Table 2 Number of new opportunistic infections,adverse drug reactions-induced dressing change,drug resistanceinduced dressing changes and deaths at different followup times after treatment in 3 groups(cases)

2.2 治療效果

2.2.1 病毒學(xué)應(yīng)答 3組患者治療滿6個月時HIV RNA載量較基線顯著下降（P均＜0.05），但3組差異無統(tǒng)計學(xué)意義；6個月后各時間點HIV RNA載量比較穩(wěn)定，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且3組各隨訪時間點HIV RNA載量差異也均無統(tǒng)計學(xué)意義。見表3。

表3 3組各時間點HIV RNA載量（±s,lg copies/ml）Table 3 HIV/RNA loading level in 3 groups at each time points(±s,lg copies/ml)

表3 3組各時間點HIV RNA載量（±s,lg copies/ml）Table 3 HIV/RNA loading level in 3 groups at each time points(±s,lg copies/ml)

隨訪時間 AZT組 n d4T組 n TDF組 n P值基線 5.11±0.91 325.32±0.98 26 4.98±0.99 18 0.487 6 個月 1.55±0.51 321.81±0.60 26 1.62±0.84 18 0.801(UN)12 個月 1.42±0.23 321.39±0.17 25 1.45±0.43 18 0.347(UN)18 個月 1.51±0.37 291.41±0.19 24 1.42±0.20 17 0.445(UN)24 個月 1.51±0.42 281.40±0.18 20 1.41±0.18 16 0.632(UN)30 個月 1.52±0.48 271.39±0.16 16 1.45±0.21 14 0.795(UN)

2.2.2 免疫學(xué)應(yīng)答 3組經(jīng)治療后CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)顯著上升，滿6個月時較基線上升最明顯（P均＜0.05），但3組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。6個月以后各組CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)上升緩慢，12個月和18個月時，d4T組CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)上升幅度均大于AZT組和TDF組（P均＜0.05）。見表4。

2.2.3 生化指標(biāo)變化 3組患者治療滿6個月，ALB水平較基線顯著升高（P＜0.05），但3組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而后各時間點變化不大，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。3組CK、CRE、BUN、ALT的平均值均在正常范圍，且差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表5。但AZT組隨訪期間CK、CRE、BUN、ALT水平高于正常范圍的患者分別為4例（12.50%）、3例（9.38%）、2例（6.25%）、9例（28.13%），d4T組分別為13例（50.00%）、5例（19.23%）、3例（11.54%）、7例（26.92%），TDF組分別為4例（22.22%）、8例（44.44%）、5例（27.78%）、1例（5.55%）。

2.2.4 耐藥位點 在治療滿30個月時發(fā)現(xiàn)AZT組有1例患者的耐藥突變位點為V90IV、V179D、V106M。在治療滿6個月時發(fā)現(xiàn)d4T組有1例耐藥突變位點為K103KN、V106IMV、G190AG。

2.2.5 藥物更換情況 在AZT組，有4例出現(xiàn)無法耐受不良反應(yīng)，2例為骨髓抑制，1例發(fā)生中度肝功能損害，1例出現(xiàn)嚴(yán)重皮疹，均更換為TDF+3TC+EFV。在d4T組，有8例出現(xiàn)無法耐受不良反應(yīng)，其中2例為外周神經(jīng)損害，2例為脂肪萎縮，2例血脂嚴(yán)重異常，1例發(fā)生嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)，1例出現(xiàn)嚴(yán)重皮疹，均更換為TDF+3TC+EFV。TDF組中3例患者因腎損害、低磷、低鈣不良反應(yīng)被更換為AZT+3TC+EFV。換藥后患者病情穩(wěn)定，服藥依從性高，各項生化指標(biāo)基本正常。

3 討 論

目前，AIDS的治療方案以抗病毒藥物、免疫調(diào)節(jié)劑和抗機(jī)會性感染藥物為主。抗病毒治療基本上采用核苷（酸）類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（nucleoside reverse transcriptase inhibitors,NRTIs）、非核苷（酸）類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors,NNRTIs）及蛋白酶抑制劑（protease inhibitor,PIs）3類藥物來控制HIV的復(fù)制和預(yù)防耐藥的產(chǎn)生[4]。臨床上通常采用聯(lián)合療法 ，包括2種NRTIs和1種NNRTIs或者 PIs。

表4 3組各時間點CD4+ T淋巴細(xì)胞計數(shù)（±s，個/μl）Table 4 CD4+ T lymphocyte counts in 3 groups at each time point (±s,cells/μl)

表4 3組各時間點CD4+ T淋巴細(xì)胞計數(shù)（±s，個/μl）Table 4 CD4+ T lymphocyte counts in 3 groups at each time point (±s,cells/μl)

注：P1、P2、P3分別是AZT組與d4T組、AZT組與TDF組、d4T組與TDF組間比較的差異值

隨訪時間 AZT組 n d4T組 n TDF組 n P值 P1值 P2值 P3值基線 105.78±86.84 32 96.77±97.57 26 92.05±62.93 18 0.847 6 個月 212.75±142.40 32 197.73±125.53 26 189.44±105.43 18 0.953(UN)12 個月 218.00±101.79 32 269.52±134.15 25 200.94±113.22 18 0.045(UN) 0.054 0.956 0.052 18 個月 288.17±125.47 29 290.87±123.44 24 224.88±132.06 17 0.027(UN) 0.045 0.226 0.070 24 個月 319.10±174.53 28 327.25±129.36 20 238.31±129.89 16 0.143(AR1)30 個月 319.88±152.86 27 342.06±135.51 16 280.07±100.02 14 0.055(UN)

表5 3組各時間點生化指標(biāo)（±s）Table 5 Biochemical indices in 3 groups at each time point (±s)

表5 3組各時間點生化指標(biāo)（±s）Table 5 Biochemical indices in 3 groups at each time point (±s)

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本研究顯示，3組HIV/AIDS患者經(jīng)過ART后，血漿中病毒載量呈下降趨勢，治療滿6個月下降最明顯，超過85%的病例在隨后的治療中已檢測不出病毒，提示6個月后已進(jìn)入平臺期。由此表明ART能有效地控制HIV在體內(nèi)的復(fù)制 ，使之幾乎達(dá)到檢測不出的水平，其傳播風(fēng)險大大降低。從免疫學(xué)應(yīng)答來看，3組患者治療滿6個月和12個月時CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)的增幅明顯，提示ART后1年效果良好，與有關(guān)報道相符[5]。此后CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)增幅不大，雖然病毒載量控制在較低水平，但是沒有獲得理想的免疫重建，其機(jī)制可能與胸腺T淋巴細(xì)胞生成減少和持續(xù)免疫激活，CD4+T淋巴細(xì)胞破壞增加有關(guān)[6]。

本研究還顯示，3組治療滿6個月的ALB水平較基線明顯升高（ALB在治療前和治療期間均在正常值范圍），以后保持在正常值范圍。提示3組患者經(jīng)ART 6個月后病情恢復(fù)快，且病情較穩(wěn)定，實施個體化精確治療收到成效。另外，給予患者抗真菌、細(xì)菌藥物，患者機(jī)會性感染能得到有效控制，肝功能逐漸恢復(fù)至正常，腹瀉、惡病質(zhì)等并發(fā)癥得到控制，營養(yǎng)狀況得到改善。本研究經(jīng)耐藥基因分析發(fā)現(xiàn)，在治療滿30個月發(fā)現(xiàn)AZT組有1例耐藥突變位點為V90IV、V179D、V106M，在治療滿6個月發(fā)現(xiàn)d4T組有1例耐藥突變位點為K103KN、V106IMV、G190AG，可能與患者攜帶原發(fā)耐藥株有關(guān)[7]。但總體上，3組患者耐藥率不高，說明定期病毒載量檢測、個體化關(guān)愛服務(wù)等措施落實到位。

另外，3組不良反應(yīng)換藥率差異雖然無統(tǒng)計學(xué)意義，但d4T組換藥率較高，達(dá)30.80%，主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、外周神經(jīng)損害、血脂異常嚴(yán)重、嚴(yán)重皮疹等。2015年《艾滋病診療指南（第三版）》[3]已計劃將一線抗病毒治療方案中的d4T更換為AZT，對于不能耐受AZT的患者可選用TDF。

綜上，廣西地區(qū)3種常用一線抗HIV藥物方案均能獲得有效的病毒學(xué)應(yīng)答和免疫學(xué)應(yīng)答，但是d4T方案因藥物不良反應(yīng)換藥率較高，應(yīng)考慮停用。HIV RNA、CD4+T淋巴細(xì)胞、主要生化指標(biāo)及耐藥基因分析是進(jìn)行ART中非常重要的考核指標(biāo)，通過對接受不同治療方案的HIV/AIDS患者進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測，能及時判斷HIV RNA的抑制率、機(jī)體免疫系統(tǒng)的改變、生理調(diào)控系統(tǒng)的變化、不良反應(yīng)的嚴(yán)重性、耐藥率，可為廣西地區(qū)建立規(guī)范AIDS精確化診斷方法和優(yōu)化臨床治療方案提供參考。

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Study of curative effect accuracy among 3 groups of commonly used anti-HIV drugs

LUO Xiao-lu,MO Li-da*,WEI Zhen-man,SU Guo-sheng,HUANG Jin-ping,WU Jing-yu
Clinical Laboratory,the Fourth People's Hospital of Nanning,530023,China

*Corresponding author,E-mail:1773398578@qq.com

ObjectiveTo compare clinical curative effect of 3 ART regimens in Guangxi region through a dynamic clinical trial analysis.MethodsSeventy-six HIV/AIDS patients were included in this study and randomly divided into 3 groups.AZT group was treated with AZT+3TC+EFV.The d4T group

d4T+3TC+EFV treatment.TDF group received TDF+3TC+EFV treatment.The incidence of opportunistic infections,immune reconstitution,virological response,changes of major biochemical indexes,dressing change and drug resistance were dynamically analyzed and compared in 3 groups within 30 months.ResultsThe HIV-RNA loading was significantly decreased in 3 groups at 6 months of treatment (P＜0.05),while the levels of CD4+T lymphocytes increased significantly (P＜0.05),but there was no significant difference among 3 groups.After 6 months of treatment,CD4+T lymphocytes increased gradually in 3 groups.At 12 and 18 months,the increment of CD4+T lymphocytes in d4T group was more significant than that in AZT group and TDF group (P＜0.05).The ALB level in 3 groups increased significantly at 6 months of treatment (P＜0.05),and then the change was not obvious at subsequent time points.The incidence of opportunistic infections was 15.62% in AZT group,11.53%in d4T group,27.77% in TDF group.The dressing change rate was 12.50% in AZT group,30.80% in d4T group and 16.67% in TDF group,respectively,however no significant difference was observed.ConclusionsThree first-line anti-HIV drug regimens commonly used in Guangxi area have significant and similar effects,but the rate of dressing change for d4T regimen is higher due to adverse drug reactions and drug resistance,so this regimen is recommended to withdraw.

HIV/AIDS patients; zidovudine; stavudine; tenofovir; curative effect

R512.91

A

1007-8134(2017)06-0342-05

10.3969/j.issn.1007-8134.2017.06.007

南寧市興寧區(qū)科學(xué)研究與技術(shù)開發(fā)項目（2015A15）；十三五國家重大新藥創(chuàng)制課題（2017ZX09009070-001-008）

530023，南寧市第四人民醫(yī)院檢驗科（羅曉璐、磨立達(dá)、蘇國生），艾滋病科（黃金萍）；100039 北京，解放軍第三〇二醫(yī)院藥學(xué)部（魏振滿）；530002，南寧市興寧區(qū)疾病預(yù)防控制中心艾滋病科（吳景瑜）

磨立達(dá)，E-mail:1773398578@qq.com

（2017-08-23收稿 2017-10-16修回）

（本文編輯 閆晶晶）