王萌團(tuán)隊(duì)：細(xì)菌的特定基因，既延壽又安康

當(dāng)?shù)貢r(shí)間6月15日，來(lái)自于美國(guó)貝勒醫(yī)學(xué)院王萌教授團(tuán)隊(duì)在《Cell》期刊發(fā)表了一篇題為“Microbial Genetic Composition Tunes Host Longevity”的文章，首次系統(tǒng)研究了共生細(xì)菌與宿主衰老的關(guān)系。他們驚喜發(fā)現(xiàn)： 細(xì)菌中有多達(dá)數(shù)十個(gè)基因，在被刪除后，能夠顯著延長(zhǎng)宿主線蟲(chóng)的壽命！

王萌教授（右前二）團(tuán)隊(duì)，其中韓冰（左后二）、林致均（左前一）、Isaiah Neve（左后一）、Jessica Sowa （左前二）參與了《Cell》的最新研究工作。

系統(tǒng)研究細(xì)菌基因?qū)λ拗鲏勖挠绊?/b>

這是王萌教授團(tuán)隊(duì)繼4月底在《Nature Cell Biology》期刊發(fā)文揭示“微生物影響宿主脂肪代謝”之后的又一學(xué)術(shù)成果（詳見(jiàn)：小世界大樂(lè)趣：探尋微生物影響宿主長(zhǎng)胖的“暗號(hào)”）。這一次，他們將關(guān)注點(diǎn)放在“ 健康長(zhǎng)壽”上，一個(gè)人類暢想已久卻一直未曾真正實(shí)現(xiàn)的夢(mèng)想。 貝勒醫(yī)學(xué)院博士后研究員韓冰是文章的第一作者。

為了深入剖析共生菌對(duì)宿主壽命的影響因素，研究團(tuán)隊(duì)選定一種微小的模式生物——秀麗隱桿線蟲(chóng)（Caenorhabditis elegans）?！斑@種線蟲(chóng)可以在單菌種環(huán)境下培養(yǎng)，也就是說(shuō)，其腸道菌群是完全可控的。這樣的優(yōu)勢(shì)可以‘去繁從簡(jiǎn)，避免直接面對(duì)成千上萬(wàn)種人類共生菌群，從而明確細(xì)菌種類和宿主健康之間的因果關(guān)系。”韓冰解釋道。

所以，與線蟲(chóng)共生的細(xì)菌只有一種，即大腸桿菌（Escherichia coli）?！?我們希望找到與宿主壽命相關(guān)的細(xì)菌基因，明確其中的機(jī)制?！边@是團(tuán)隊(duì)的初衷。

29個(gè)細(xì)菌基因，促進(jìn)宿主長(zhǎng)壽

如何研究大腸桿菌所有基因?qū)τ谒拗鲏勖挠绊懀?王萌團(tuán)隊(duì)和微生物學(xué)家合作，利用近4000種單基因被敲除的突變體庫(kù)，將它們分別提供給線蟲(chóng)，觀察、記錄線蟲(chóng)的生存情況。

如此龐大繁雜的工作之后，讓研究小組欣慰的是，他們驚喜發(fā)現(xiàn)：數(shù)十個(gè)細(xì)菌基因在被剔除之后，宿主線蟲(chóng)的壽命顯著延長(zhǎng)！ 他們確定其中29個(gè)細(xì)菌突變體，可顯著延長(zhǎng)宿主10%-40%的壽命。

這29個(gè)促長(zhǎng)壽細(xì)菌是否有益于宿主健康呢？考慮到腫瘤和神經(jīng)退行性疾病是最常見(jiàn)、危害性最大的與衰老直接相關(guān)的疾病，研究團(tuán)隊(duì)選擇了一個(gè)會(huì)發(fā)展出生殖腺腫瘤的突變線蟲(chóng)系以及一個(gè)轉(zhuǎn)入人淀粉樣蛋白（amyloid beta，與阿爾茲海默癥相關(guān)的蛋白沉積）基因的線蟲(chóng)系，觀察細(xì)菌突變體對(duì)它們的影響。

結(jié)果顯示，在這29個(gè)促長(zhǎng)壽細(xì)菌中，有一半左右能夠同時(shí)大幅度緩解腫瘤擴(kuò)增和蛋白沉積造成的傷害。 這意味著，這些細(xì)菌突變體不僅能夠延長(zhǎng)生命時(shí)間，也能顯著提高生命質(zhì)量。

同時(shí)，這些與宿主壽命相關(guān)的細(xì)菌基因被證實(shí)參與多種調(diào)控衰老的信號(hào)通路，例如胰島素信號(hào)通路（insulin signaling pathway）、雷帕霉素靶蛋白信號(hào)通路（mTOR signaling pathway）以及熱量限制（caloric restriction）。這表明細(xì)菌能通過(guò)多種分子渠道對(duì)宿主的壽命產(chǎn)生影響。這些新發(fā)現(xiàn)的一系列細(xì)菌基因?yàn)閷?lái)開(kāi)發(fā)新的“促長(zhǎng)壽益生菌”提供了藍(lán)圖。

全新機(jī)制：細(xì)菌多糖延緩宿主衰老

研究亮點(diǎn)圖解：29個(gè)細(xì)菌基因突變延長(zhǎng)宿主的壽命，其中5個(gè)造成CA多糖高產(chǎn)。

在這些壽命顯著延長(zhǎng)的細(xì)菌中，有兩個(gè)細(xì)菌突變體hns和lon吸引了研究團(tuán)隊(duì)的關(guān)注，它們延長(zhǎng)宿主壽命的機(jī)制與上述信號(hào)通路都沒(méi)有關(guān)系?！拔覀儾聹y(cè)，這兩個(gè)突變體的背后很可能存在一個(gè)尚未被發(fā)現(xiàn)的特殊機(jī)理?！表n冰認(rèn)為。

通過(guò)和微生物學(xué)家的討論、文獻(xiàn)的查閱，研究人員發(fā)現(xiàn)，hns和lon基因分別通過(guò)控制基因轉(zhuǎn)錄和蛋白降解的方式，影響一種多糖的合成，即 細(xì)菌莢膜異多糖酸（colanic acid，簡(jiǎn)稱CA）。

CA是由多種單體組成的雜多糖。研究表明，這一特殊多糖的過(guò)量表達(dá)正是這兩個(gè)突變體背后導(dǎo)致宿主長(zhǎng)壽的直接因素。 當(dāng)人為給線蟲(chóng)喂食提純的CA后，線蟲(chóng)的壽命顯著延長(zhǎng)。

值得注意的是，只有被線蟲(chóng)的腸道細(xì)胞所吞噬的CA大分子才能造成長(zhǎng)壽。CA能影響線粒體的電子傳遞鏈活動(dòng)，引發(fā)線粒體內(nèi)的應(yīng)激反應(yīng)，并促進(jìn)線粒體彼此分離。從這個(gè)角度說(shuō)， CA是細(xì)菌影響真核細(xì)胞活動(dòng)的“分子信使”。

令人興奮的是，CA對(duì)其它種類的線蟲(chóng)，甚至果蠅，都同樣保持著促長(zhǎng)壽效應(yīng)。而且，在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，研究人員同樣觀察到了CA對(duì)線粒體分裂的促進(jìn)作用。這表明，CA的分子機(jī)理很可能非常保守，這大大增加了CA能夠被用來(lái)造福人類的可能性。

“近期兩項(xiàng)研究都揭示了，線粒體在細(xì)菌和宿主真核細(xì)胞之間的橋梁作用。現(xiàn)在，CA的發(fā)現(xiàn)，更是被證實(shí)直接作為細(xì)菌和線粒體之間交流的分子信號(hào)。我們相信這些最新研究會(huì)帶動(dòng)更多類似分子信號(hào)的發(fā)現(xiàn)，從而為揭示線粒體功能調(diào)節(jié)新途徑打下很好的基礎(chǔ)?！蓖趺冉淌趶?qiáng)調(diào)。

下一步，有益菌大有作為

這一最新研究建立了“ 細(xì)菌影響宿主健康與壽命”的概念，發(fā)現(xiàn)全新延緩衰老的天然產(chǎn)物CA。同時(shí)，他們通過(guò)對(duì)CA機(jī)理的研究，提出新觀點(diǎn)—— “細(xì)菌代謝分子調(diào)節(jié)線粒體平衡”。

韓冰認(rèn)為，CA對(duì)于人類的長(zhǎng)壽作用需要借助于更大規(guī)模、更多的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，但作為腸道菌群的一個(gè)天然代謝產(chǎn)物， 它的安全性有著先天優(yōu)勢(shì)。

“我們對(duì)腸道菌群的研究，可以為我們?cè)谖磥?lái)通過(guò)基因工程手段改造共生微生物提供方向，從而找到有利于我們健康的‘益生菌療法。”韓冰總結(jié)道。