抗VECF應(yīng)用于微創(chuàng)玻璃體切割治療糖尿病視網(wǎng)膜病變圍術(shù)期的臨床研究▲

趙 昕 崔 凌 沈朝蘭 徐 帆 李 敏 鐘海彬 呂明良 伍 宇

(廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院眼科，南寧市 530021)

抗VECF應(yīng)用于微創(chuàng)玻璃體切割治療糖尿病視網(wǎng)膜病變圍術(shù)期的臨床研究▲

趙 昕 崔 凌 沈朝蘭 徐 帆 李 敏 鐘海彬 呂明良 伍 宇

(廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院眼科，南寧市 530021)

目的探討微創(chuàng)玻璃體切割治療增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(PDR)圍術(shù)期中應(yīng)用抗VEGF的價(jià)值。方法納入PDR患者40例(40眼)，隨機(jī)分為A組(實(shí)驗(yàn))20例：術(shù)前3 d玻璃體腔注射抗VEGF藥物雷珠單抗0.5 mg；B組(空白對(duì)照)20例：術(shù)前不進(jìn)行抗VEGF藥物治療。A組注藥后3 d及B組均完成25G+玻璃體切割聯(lián)合術(shù)中532激光全視網(wǎng)膜光凝。通過對(duì)手術(shù)時(shí)間、術(shù)中電凝次數(shù)、醫(yī)源性裂孔率、視網(wǎng)膜前纖維增殖膜分級(jí)及術(shù)后6個(gè)月最佳矯正視力(BCVA)等觀察指標(biāo)進(jìn)行分析，對(duì)兩組的安全性和療效進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果隨訪時(shí)間6～11(9.26±2.59)個(gè)月。A組手術(shù)時(shí)間、術(shù)中電凝次數(shù)明顯少于B組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。術(shù)中纖維增殖膜分級(jí)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)中發(fā)生醫(yī)源性裂孔比較，A組發(fā)生2例(10%)，B組8例(40%)，A組較B組發(fā)生率明顯減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。A、B組術(shù)前BCVA平均字母數(shù)分別為(5.8±7.1)、(5.9±12.1)，術(shù)后分別為(43.9±24.4)、(30.7±19.8)，較各自術(shù)前均有明顯提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；術(shù)后A組BCVA平均字母數(shù)優(yōu)于B組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論在微創(chuàng)玻璃體切割治療糖尿病視網(wǎng)膜病變圍手術(shù)期中應(yīng)用抗VEGF，能縮短手術(shù)時(shí)間、減少手術(shù)中出血、減少醫(yī)源性裂孔發(fā)生、有效改善患者視力。

增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變；微創(chuàng)玻璃體切割；抗VEGF

由于生活方式的改變以及肥胖、人口老齡化等因素的存在，導(dǎo)致糖尿病發(fā)病率不斷攀升。目前糖尿病患病率在全球約為7.2%，我國約為11.6%，我國現(xiàn)有糖尿病患者超過1億，居世界首位。糖尿病性視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病性微血管病變中最嚴(yán)重的表現(xiàn)，是全球20～70歲年齡層人群中視力喪失的最常見原因，尤以增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR)為甚。根據(jù)我國流行病學(xué)調(diào)查顯示，病程超過20年的2型糖尿病患者DR的患病率為62.5%[1]，其中50%的DR患者在隨后的10年會(huì)發(fā)展成為PDR，在經(jīng)濟(jì)和生活質(zhì)量上均給個(gè)人、家庭和社會(huì)帶來了沉重負(fù)擔(dān)，其發(fā)病機(jī)理和治療的研究，是目前全世界眼科的一個(gè)熱點(diǎn)。微創(chuàng)玻璃體切割聯(lián)合全視網(wǎng)膜激光光凝治療PDR顯著改善了該疾病的預(yù)后，但手術(shù)中新生血管不斷出血滲漏，影響手術(shù)操作，延長手術(shù)時(shí)間，增加手術(shù)并發(fā)癥，對(duì)于手術(shù)醫(yī)師是個(gè)棘手的問題。近年來研究表明，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)作為一種促進(jìn)血管生成和血管滲漏的相關(guān)因子，在DR中發(fā)揮著重要作用，抗VEGF藥物對(duì)新生血管的抑制作用在PDR治療中具有重要的臨床意義[2-5]。圍術(shù)期使用抗VEGF或能通過抑制血管滲漏從而減少術(shù)中、術(shù)后出血，減輕黃斑水腫，改善視功能，但是圍術(shù)期最佳注藥時(shí)間仍存爭議。本研究擬通過前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究，探討在微創(chuàng)玻璃體切割治療PDR圍術(shù)期應(yīng)用抗VEGF藥物，以期優(yōu)化手術(shù)操作，縮短手術(shù)時(shí)間，減少術(shù)中并發(fā)癥，促進(jìn)患眼術(shù)后視功能改善。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 納入標(biāo)準(zhǔn)：①增生性糖尿病視網(wǎng)膜脫離；②玻璃體積血時(shí)間≥14 d；③患者同意受試，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患眼玻璃體積血繼發(fā)于PDR以外的其他病變；②患眼既往接受眼部藥物治療(如貝伐單抗、曲安奈德等)或患眼曾接受眼科手術(shù)；③任一眼有控制不理想的青光眼；④術(shù)前6個(gè)月內(nèi)有心肌梗死和/或腦梗死病史者；⑤前3個(gè)月內(nèi)有活動(dòng)性彌散性血管內(nèi)凝血和明顯出血傾向者；⑥合并其他嚴(yán)重疾病(如：惡性腫瘤、心力衰竭、嚴(yán)重肝腎功能損害、中風(fēng)、精神病、慢性酒精中毒等)。本組研究對(duì)象為2016年1月至2017年3月在我院住院診斷為PDR而且符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者40例(40眼)，按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為A、B組。兩組一般情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般情況比較

1.2 方法 A組：20例(20眼)術(shù)前3 d給予抗VEGF藥物雷珠單抗(諾華制藥有限公司，批號(hào)：S20140003)0.5 mg玻璃體腔注射；B組：術(shù)前不進(jìn)行抗VEGF藥物治療。A組注藥后3 d及B組均完成25G+玻璃體切割聯(lián)合術(shù)中532激光全視網(wǎng)膜光凝。

1.2.1 玻璃體腔注射 術(shù)前3 d起患眼局部滴抗生素眼液，4次/d。術(shù)前常規(guī)洗眼，0.1%安多福溶液沖洗結(jié)膜囊。取合適方位，一般為顳上方，角膜緣后3.5～4 mm處垂直進(jìn)針，注入雷珠單抗0.5 mg，迅速出針，棉簽壓迫止血片刻。涂氧氟沙星眼膏，包術(shù)眼。次日打開術(shù)眼滴抗生素眼液。

1.2.2 25G+玻璃體切割聯(lián)合全視網(wǎng)膜光凝術(shù) 在顳上、鼻上、顳下三個(gè)象限處，利用25G+套管針距角鞏緣3.5～4.0 mm，以平行于角膜緣呈20°～30°角刺入睫狀體平坦部，留置套管于鞏膜切口內(nèi)，采用美國Alcon公司Constellation高速玻璃體切割機(jī)，吸力300～500 mmHg(1 kPa=7.5 mmHg)，切割頻率3 000～5 000次/min，完成玻璃體切割剝離視網(wǎng)膜前增殖膜，封閉裂孔，展平視網(wǎng)膜，532激光行全視網(wǎng)膜光凝，最后根據(jù)眼部情況選擇硅油 /空氣/灌注液填充。

1.3 觀察指標(biāo)及療效分析 纖維增殖膜分級(jí)方法[6]，1級(jí)：少許視網(wǎng)膜前膜(局限黃斑中心凹處)；2級(jí)：白色視網(wǎng)膜前增殖膜伴局限進(jìn)入玻璃體內(nèi)；3級(jí)： 大量黃白增殖膜進(jìn)入玻璃體腔。術(shù)中詳細(xì)記錄纖維增殖膜分級(jí)、電凝使用次數(shù)、醫(yī)源性裂孔發(fā)生率、手術(shù)持續(xù)時(shí)間，術(shù)后隨訪1周、1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月最佳矯正視力及眼壓、視網(wǎng)膜情況。通過對(duì)手術(shù)時(shí)間、術(shù)中電凝次數(shù)、醫(yī)源性裂孔率、視網(wǎng)膜前纖維增殖膜分級(jí)及術(shù)后6個(gè)月最佳矯正視力(BCVA)等觀察指標(biāo)進(jìn)行分析，對(duì)兩組的安全性和療效進(jìn)行評(píng)估。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)分析軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 術(shù)中相關(guān)指標(biāo)比較 兩組纖維增殖膜分級(jí)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。A組術(shù)中電凝次數(shù)明顯少于B組，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。A組術(shù)中發(fā)生醫(yī)源性裂孔例數(shù)明顯少于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。A組手術(shù)時(shí)間明顯少于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者手術(shù)中觀察指標(biāo)比較

2.2 術(shù)后6個(gè)月BCVA比較 隨訪時(shí)間6～11(9.26±2.59)個(gè)月。A、B組術(shù)前BCVA平均字母數(shù)分別為(5.75±7.12)、(5.90±12.10)，術(shù)后分別為(43.90±24.38)、(30.70±19.82)，較各自術(shù)前均有明顯提高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；術(shù)后A 組BCVA平均字母數(shù)優(yōu)于B組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.07)。見表3。

表3 兩組患者術(shù)后6個(gè)月BCVA比較 (x±s)

3 討 論

玻璃體積血、纖維血管增殖膜和牽引性視網(wǎng)膜脫離是PDR患者致盲的主要原因，玻璃體切割術(shù)聯(lián)合全視網(wǎng)膜光凝是治療PDR的經(jīng)典方案。玻璃體切割手術(shù)應(yīng)用于臨床以來，顯著改善了玻璃體視網(wǎng)膜疾病的預(yù)后，25G+微創(chuàng)玻璃體切割手術(shù)不但能達(dá)到與20G手術(shù)相似的手術(shù)效果，而且在手術(shù)操作方面其優(yōu)點(diǎn)體現(xiàn)如下：① 25G+的玻璃體切割頭刀口接近其末端，可以更近距離安全有效地剝除視網(wǎng)膜前增生膜，在分割纖維血管膜組織時(shí)可以更好地控制而減少發(fā)生損傷視網(wǎng)膜的危險(xiǎn)；② 25G+套管針可減少反復(fù)進(jìn)出眼內(nèi)器械對(duì)鞏膜切口附近組織的干擾，防止臨近鞏膜切口的醫(yī)源性視網(wǎng)膜裂孔的發(fā)生；③ 25G+玻璃體切割頭可單獨(dú)完成剪、切、分、拉等操作，因而減少了眼內(nèi)顯微器械更換，縮短了手術(shù)時(shí)間，并減少術(shù)中出血、醫(yī)源性裂孔等并發(fā)癥，更有利于手術(shù)后患眼的視功能改善。術(shù)中聯(lián)合全視網(wǎng)膜激光光凝，通過破壞部分相對(duì)缺氧的視網(wǎng)膜外層組織，從根本上減少視網(wǎng)膜耗氧量，使視網(wǎng)膜內(nèi)層組織缺氧狀態(tài)得到改善，更有效地抑制因缺氧誘導(dǎo)的各種新生血管形成因子的釋放，降低新生血管的再生[7]。本研究中采用的532激光治療波長為532 nm，是純綠激光，穿透力強(qiáng)，且很少被葉黃素吸收，因此對(duì)黃斑損傷小。

由于PDR患者視網(wǎng)膜新生血管和視網(wǎng)膜增殖膜混合交織，微創(chuàng)玻璃體切割手術(shù)中仍存在易出血、發(fā)生醫(yī)源性裂孔、手術(shù)時(shí)間長等難題，患者視功能難以改善。近年來研究表明，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)作為一種促進(jìn)血管生成和血管滲漏的相關(guān)因子，在糖尿病微血管病變中發(fā)揮著重要作用，異常增高的VEGF可以導(dǎo)致視網(wǎng)膜毛細(xì)血管通透性改變，血-視網(wǎng)膜內(nèi)屏障破壞，引起視網(wǎng)膜出血、滲出及黃斑水腫，同時(shí)可促進(jìn)視網(wǎng)膜新生血管的形成，從而造成視力損害。臨床研究表明，玻璃體腔注射VEGF抑制劑，如派加他尼鈉(Macugen)、貝伐單抗(Avastin)和雷珠單抗(Lucentis)可以顯著抑制視網(wǎng)膜中VEGF的表達(dá)[8-9]。雷珠單抗是VEGF單克隆抗體重組片段，含有5個(gè)可變區(qū)和1個(gè)恒定區(qū)，這種抗體可與VEGF的所有亞型結(jié)合并使其失活，阻止其和受體結(jié)合，從而起到抑制新生血管形成的作用。近年來在微創(chuàng)玻璃體切割治療PDR的圍術(shù)期應(yīng)用抗VEGF成為研究的熱點(diǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)，圍術(shù)期應(yīng)用抗VEGF藥物后術(shù)中出血減少，前膜粘連容易剝除，視網(wǎng)膜不易產(chǎn)生裂孔。本研究結(jié)果表明，圍術(shù)期應(yīng)用抗VEGF藥物組較對(duì)照組術(shù)中使用電凝次數(shù)少、發(fā)生醫(yī)源性裂孔比率低、手術(shù)時(shí)間短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；A、B組BCVA平均字母數(shù)術(shù)后較各自術(shù)前均有明顯提高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，術(shù)后A組BCVA平均字母數(shù)多于B組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，我們考慮這與本研究中樣本量較小有關(guān)系。

綜上所述，微創(chuàng)玻璃體切割治療PDR的圍術(shù)期應(yīng)用抗VEGF可以使玻璃體切割手術(shù)更加安全，提高療效，改善視功能。

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Applicationofanti-VECFtoperioperationofminimallyinvasivevitrectomyfordiabeticretinopathy

ZHAOXin，CUILing，SHENChaolan，XUFan，LIMin，ZHONGHaibin，LVMingliang，WUYu

(DepartmentofOphthalmology，thePeople′sHospitalofGuangxiZhuangAutonomousRegion，Nanning,Guangxi530021，China)

ObjectiveTo explore the value of anti-VECF applied to perioperation of minimally invasive vitrectomy for proliferative diabetic retinopathy(PDR).MethodsForty patients(40 eyes) with PDR were enrolled and were randomly divided into group A(experimental group) and group B(blank control group), with 20 cases in each group. Intravitreal injection of anti-VECF agent (0.5mg of ranibizumad)was conducted in group A，and no injection of anti-VECF in group B. Then 25G+vitrectomy combined with intraoperative panretinal photocoagulation using 532 nm laser was conduced in group A after 3 days of administration and group B. The operative duration, frequency of intraoperative electric coagulation, incident rate of iatrogenic retinal holes, grade of preretinal fibrovascular proliferation and best corrected visual acuity (BCVA) after 6 months of operation were analyzed to evaluate the efficacy and safety of both groups.ResultsThe duration of follow-up was 6-11(9.26±2.59)months. The operative duration was shorter and the frequency of intraoperative electric coagulation was less in the group A compared to group B(allP<0.05). There was no significant difference in the grade of preretinal fibrovascular proliferation between the two groups(P>0.05).Iatrogenic retinal holes occurred in 2 cases (10%)and 8 cases(40%)in group A and group B respectively, and the incident rate of group A was significantly lower than that of group B (allP<0.05).The result of BCVA test showed that the preoperative numbers of letters were(5.8±7.1)and(5.9±12.1)in group A and group B respectively, and the postoperative numbers were (43.9±24.4)and(30.7±19.8)in group A and group B respectively.The postoperative BCVA of both groups were improved(allP<0.01). The postoperative BCVA of group A was superior to that of group B, but no significant difference was found(P>0.05).ConclusionApplication of anti-VECF to perioperation of minimally invasive vitrectomy for diabetic retinopathy can shorten the operative duration, decrease the intraoperative blood loss, reduce the incidence of iatrogenic retinal holes and effectively improve the vision acuity of patients.

Proliferative diabetic retinopathy; Minimally invasive vitrectomy; Anti-VEGF

廣西壯族自治區(qū)科技攻關(guān)計(jì)劃(編號(hào)：桂科攻1598012-17)

R 774.1

A

1673-6575(2017)06-0740-04

10.11864/j.issn.1673.2017.06.03

2017-08-14

2017-10-11)