氨甲環(huán)酸聯(lián)合急性等容性血液稀釋在肝移植術(shù)的應(yīng)用

張崧 李炎 吳言悟 涂宜淳 漆勇 陸才德

氨甲環(huán)酸聯(lián)合急性等容性血液稀釋在肝移植術(shù)的應(yīng)用

張崧 李炎 吳言悟 涂宜淳 漆勇 陸才德

目的 探討氨甲環(huán)酸（TA）聯(lián)合急性等容血液稀釋（ANH）對(duì)肝移植手術(shù)患者圍術(shù)期纖溶功能的影響。方法 選擇肝移植手術(shù)患者30例，隨機(jī)分為對(duì)照組（C組）、氨甲環(huán)酸組（T組）、氨甲環(huán)酸聯(lián)合ANH組（T+A組），每組各10例。C組不做處理；T組于麻醉誘導(dǎo)后靜脈注射負(fù)荷量20mg/kg氨甲環(huán)酸，然后以10mg/（kg·h）輸注至新肝期2h；T+A組采用氨甲環(huán)酸和ANH聯(lián)合應(yīng)用。分別于麻醉誘導(dǎo)后即刻（T0）、無肝期30 min（T1）、新肝期30 min（T2）、新肝期2 h（T3）時(shí)取中心靜脈血樣，測(cè)定血紅蛋白（Hb）、血小板計(jì)數(shù)（Plt）、凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、纖維蛋白原（Fg）、D-二聚體。記錄術(shù)中出血量，異體紅細(xì)胞和新鮮冰凍血漿輸注量，纖維蛋白原用量，ICU停留時(shí)間及肝動(dòng)靜脈血栓栓塞等情況。結(jié)果 與T0比較，三組患者T1，T2時(shí)刻Hb，Plt及Fg含量均不同程度下降，而D-二聚體含量上升（P＜0.05）；與C組比較，T組和T+A組T1、T2、T3時(shí)刻D-二聚體濃度均下降（P＜0.05）。三組術(shù)中出血量及纖維蛋白原用量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與C組和T組比較，T+A組術(shù)后異體紅細(xì)胞和新鮮冰凍血漿使用量顯著降低（P＜0.05）。結(jié)論 氨甲環(huán)酸聯(lián)合急性等容血液稀釋自體輸血可抑制肝移植手術(shù)患者的纖溶功能，節(jié)約血源效果明顯且安全有效。

氨甲環(huán)酸 等容血液稀釋 纖溶功能 肝移植

Objective To investigate the effects of tranexamic acid plus acute normovolemic hemodilution（ANH）in liver transplantation.Methods 30 ASA physical status Ⅱ～Ⅲ patients，aged 40～60 yr，scheduled undergoing liver transplantation were randomly divided into 3 groups（n=10）：control group（group C），tranexamic acid group（group T）and tranexamic acid combined with ANH group（group T+A）. No treatment in group C.After induction of anesthesia，tranexamic acid 20 mg/kg was intravenously infused in 30 min followed by continuous infusion at 10mg/kg·h until the end of operation in group T. Tranexamic acid was intravenously infused combined with ANH in group T+A. The samples were taken from the central venous blood immediately after induction of anesthesia（T0），anhepatic phase 30 min（T1），new liver stage of 30 min（T2），the new liver stage of 2 h（T3）respectively.The coagulation parameters such as Hb，Plt，PT，APTT，F(xiàn)g，and D-Dimer were recorded successively.The amount of blood loss，the amount of fresh red blood cells and fresh frozen plasma，the amount of fibrinogen，the length of ICU stay，and hepatic venous thromboembolism were recorded. Results Compared with T0，the Hb，Plt and Fg decreased at T1，T2 in 3 groups patients，while D- two dimer content increased（P＜0.05）. Compared with C group，D- dimer concentration decreased（P＜0.05）in T group and T+A group at T1，T2，T3. There was no signif i cant difference between the 3 groups in the amount of bleeding and fi brinogen dosage（P＞0.05）. Compared with the C group and the T group，the amount of allogeneic red blood cells and fresh frozen plasma was signif i cantly lower in the T+A group（P＜0.05）.Conclusion Tranexamic acid combined with acute normovolemic hemodilution in patients with liver transplantation can inhibit the fibrinolytic function，the blood conservation effect is obviously，safe and effective.

Tranexamic acid Hemodilution Fibrinolysis Liver transplantation

肝移植患者多為終末期肝病患者，大多合并纖溶亢進(jìn)，而肝移植術(shù)中輸注肝素及無肝期類肝素樣物質(zhì)的產(chǎn)生導(dǎo)致纖溶功能進(jìn)一步增強(qiáng)。纖溶功能亢進(jìn)會(huì)引起術(shù)中凝血功能紊亂，術(shù)中大出血的風(fēng)險(xiǎn)較高。急性等容性血液稀釋具有較好的臨床節(jié)約血源效果，但可能對(duì)纖溶系統(tǒng)產(chǎn)生一定影響［1］。而氨甲環(huán)酸能強(qiáng)烈抑制由纖溶酶所致纖維蛋白分解而在臨床得到廣泛應(yīng)用。作者將氨甲環(huán)酸與急性等容性血液稀釋技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用于肝移植手術(shù)患者，探討其對(duì)肝移植患者纖溶功能的影響，評(píng)估其節(jié)約血源效果和安全性。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2013年1月至2016年12月本院擇期行同種原位肝移植術(shù)患者30例，年齡40～60歲，ASAⅡ～Ⅲ級(jí)。排除終末期肝病模型MELD評(píng)分＞40分，有嚴(yán)重心肺疾病，有上腹部手術(shù)史，有血液系統(tǒng)疾病及抗凝藥應(yīng)用患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將30例患者分為3組：對(duì)照組（C組）、氨甲環(huán)酸組（T組）、氨甲環(huán)酸聯(lián)合ANH組（T+A組），每組各10例。三組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本項(xiàng)目經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并與患者或家屬簽署知情同意書。

1.2 方法 所有患者入手術(shù)室后常規(guī)監(jiān)測(cè)SpO2、BP、ECG 和鼻咽溫，建立上肢靜脈通路。局部麻醉下行左橈動(dòng)脈穿刺置管，監(jiān)測(cè)有創(chuàng)動(dòng)脈壓；行右頸內(nèi)靜脈穿刺置管，漂浮導(dǎo)管置入，監(jiān)測(cè)肺動(dòng)脈楔壓（PAWP），心輸出量（CO）等，以備采血。麻醉誘導(dǎo)：依次靜脈注射咪達(dá)唑侖0.03～0.04mg/kg、芬太尼3～5μg/kg、丙泊酚1～2mg/kg和羅庫(kù)溴銨0.6mg/kg。氣管插管后接麻醉機(jī)行間歇正壓通氣，潮氣量8～10ml/kg，呼吸頻率 10～12次/min，調(diào)整呼吸參數(shù)維持呼氣末二氧化碳分壓（PETCO2）30～35mmHg。麻醉維持：吸入異氟醚（呼氣末濃度1%～1.5%），靜脈持續(xù)泵注丙泊酚3～6mg/（kg·h） 和 瑞 芬 太 尼 6μg/（kg·h）， 維 持 BIS值40～60，術(shù)中間斷靜脈注射順苯磺酸阿曲庫(kù)銨維持肌松。麻醉誘導(dǎo)后，C組不做處理；T組于麻醉誘導(dǎo)后30min內(nèi)采用負(fù)荷量20mg/kg氨甲環(huán)酸（浙江金華康恩貝生物制藥有限公司），然后以10mg/（kg·h）輸注至新肝期2 h；T+A組在麻醉誘導(dǎo)后經(jīng)頸內(nèi)靜脈放血，儲(chǔ)存于ACD集血袋，置于手術(shù)室內(nèi)常溫保存。放血量參照公式：放血量=EBV×2×（Hct實(shí)際－Hct目標(biāo)）/（Hct實(shí)際＋Hct目標(biāo)）。EBV為預(yù)計(jì)體內(nèi)血容量［男性：體重（kg）×70ml/kg；女性：體重（kg）×60ml/kg］，Hct實(shí)際、Hct目標(biāo)分別為稀釋前 Hct 和稀釋后預(yù)期 Hct，本研究預(yù)期血液稀釋至 Hct為30%左右。放血量用稱重法，將ACD集血袋置于天平上，增加多少克表示采集多少毫升血液（1g=1ml）。測(cè)定放血速度為200～300ml/10min，同時(shí)經(jīng)外周靜脈輸入等量6%羥乙基淀粉，其余同T組。待新肝期出血終止時(shí)或有輸血指征（Hb＜90g/L）時(shí)，先將自體血按后采先輸?shù)脑瓌t進(jìn)行回輸，若仍有輸血指征則行同種異體輸血。輸注異體紅細(xì)胞指征為Hb＜90g/L，輸注血漿指征參照2016版NICE輸血指南及凝血功能檢測(cè)結(jié)果，至少符合以下1項(xiàng)條件：（1）PT＞正常平均值的1.5倍。（2）APTT＞正常高限值的1.5倍。三組術(shù)中均采用2005型自體血回輸機(jī)（Haemonatics公司）行自體血回輸，手術(shù)結(jié)束常規(guī)留置腹腔引流管接引流袋記錄引流量。

1.3 觀察指標(biāo) 于麻醉誘導(dǎo)后即刻（T0）、無肝期30 min（T1）、新肝期 30 min（T2）、新肝期 2 h（T3）取中心靜脈血樣，測(cè)定血紅蛋白（Hb）、血小板計(jì)數(shù)（Plt）、凝血酶原時(shí)間（PT）、纖維蛋白原（Fg）、D-二聚體（試劑盒購(gòu)于上海太陽(yáng)生物科技有限公司）。記錄術(shù)中出血量，異體紅細(xì)胞和新鮮冰凍血漿（FFP）輸注量，纖維蛋白原用量，手術(shù)時(shí)間、ICU停留時(shí)間和住院時(shí)間及肝動(dòng)靜脈栓塞等發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件。正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x±s）表示，組內(nèi)比較采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，組間比較采用單因素方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者不同時(shí)間點(diǎn)凝血功能指標(biāo)比較 與T0比較，三組患者T1、T2時(shí)刻Hb，Plt及Fg含量均不同程度下降，而D-二聚體含量上升（P＜0.05）；與C組比較，T組和T+A組T1、T2、T3時(shí)刻D-二聚體濃度均下降（P＜0.05），見表1-3。

表1 三組患者不同時(shí)間點(diǎn)凝血功能指標(biāo)比較（x±s）

表2 三組患者不同時(shí)間點(diǎn)凝血功能指標(biāo)比較（x±s）

表3 三組患者不同時(shí)間點(diǎn)凝血功能指標(biāo)比較（x±s）

2.2 三組患者液體出入量情況及Fg用量比較 三組術(shù)中出血量及纖維蛋白原用量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與C組、T組比較，T+A組術(shù)后異體紅細(xì)胞和FFP使用量顯著降低（P＜0.05），見表4。

表4 三組患者液體出入量情況及Fg用量比較（x±s）

3 討論

氨甲環(huán)酸是賴氨酸的衍生物，臨床應(yīng)用廣泛，其通過可逆性與賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，阻止纖溶酶原與纖維蛋白的結(jié)合，降低纖維蛋白溶解水平，發(fā)揮止血功能，且越早應(yīng)用越好［2-3］。但大劑量［40mg/（kg·h）］應(yīng)用氨甲環(huán)酸在止血的同時(shí)可能帶來血栓風(fēng)險(xiǎn)［4］。因此，本資料在麻醉誘導(dǎo)后采用相對(duì)小劑量［10mg/（kg·h）］靜脈注射，避免血栓風(fēng)險(xiǎn)。

本資料結(jié)果表明，C組術(shù)中血漿D-二聚體水平隨著手術(shù)進(jìn)程逐步升高，尤其是新肝期（T1，T2），提示在原位肝移植術(shù)中存在繼發(fā)性纖溶功能增強(qiáng)。原因分析：肝移植術(shù)中無肝期和門靜脈開放后，肝臟缺血再灌注、大量酸性物質(zhì)和新肝冷灌注液進(jìn)入循環(huán)，組織型纖溶酶原激活物所誘導(dǎo)的纖溶功能亢進(jìn)，在快速?gòu)?fù)溫時(shí)會(huì)加劇纖溶功能亢進(jìn)［5-6］。與C組比較，T組和T+A組無肝期和新肝期血漿D-二聚體水平降低，提示適當(dāng)劑量的氨甲環(huán)酸可以有效抑制肝移植術(shù)引起的纖溶亢進(jìn)，尤其在新肝期表現(xiàn)明顯。而與C組比較，T組術(shù)中出血量及異體血輸注量并未明顯減少，這與陳禎等［7］的研究結(jié)果一致。分析原因可能：（1）氨甲環(huán)酸用量相關(guān)。更大劑量的氨甲環(huán)酸是否可以有效減少出血量及異體輸血量有待進(jìn)一步研究。（2）氨甲環(huán)酸使用時(shí)機(jī)相關(guān)。原位肝移植術(shù)中纖溶功能增強(qiáng)主要發(fā)生在無肝期和新肝早期，該期間創(chuàng)面廣泛滲血，此時(shí)使用抗纖溶藥可能效果更佳，而對(duì)于終末期肝病患者，門靜脈高壓導(dǎo)致豐富的側(cè)支循環(huán)可造成無肝前期在病肝分離時(shí)大量出血，而此時(shí)抗纖溶藥的作用效果不明顯，因而整個(gè)手術(shù)期間的出血量和輸血量可能無法客觀反映抗纖溶藥的止血作用。

急性等容血液稀釋作為臨床常用的血液保護(hù)措施，可有效減少異體血液的輸入，節(jié)約血源，減少輸血相關(guān)的并發(fā)癥。但同時(shí)可能對(duì)纖溶系統(tǒng)產(chǎn)生影響，尤其在重度血液稀釋（Hct＜20%）時(shí)可能導(dǎo)致凝血功能異常，甚至重要臟器的損害。因此，作者將Hct目標(biāo)值設(shè)定在30%。與C組比較，T+A組術(shù)中異體輸血量明顯減少。可能與氨甲環(huán)酸有效抑制纖溶亢進(jìn)，同時(shí)血液稀釋使術(shù)中有型的血液成分，尤其是凝血因子丟失減少有關(guān)。本資料中，T+A 組術(shù)中異體輸血量明顯低于C組，自體血回輸后T+A 組血紅蛋白高于C組，表明氨甲環(huán)酸與ANH聯(lián)合使用節(jié)約血源效果明確。T+A組術(shù)中血小板數(shù)量、纖維蛋白原與凝血指標(biāo)雖然有一定的變化，但均在正常范圍內(nèi)，血小板數(shù)量和纖維蛋白原的降低與血液稀釋也有一定的關(guān)系。ANH回輸?shù)氖亲泽w血，可以補(bǔ)充相當(dāng)數(shù)量的凝血因子，對(duì)凝血功能穩(wěn)定有一定好處。另外，治療中所使用的膠體是羥乙基淀粉，其滲透壓、PH與血漿類似，對(duì)凝血功能影響最小。

綜上所述，氨甲環(huán)酸聯(lián)合急性等容血液稀釋自體輸血可抑制肝移植手術(shù)患者的纖溶功能，節(jié)約血源效果明顯且安全有效。

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