手足口病患兒臨床指標(biāo)及炎性因子表達(dá)水平與患兒年齡的相關(guān)性研究

阿爽，常紅

(1.青島婦女兒童醫(yī)院兒科；2.青島大學(xué)附屬醫(yī)院兒科，山東 青島 266011)

手足口病患兒臨床指標(biāo)及炎性因子表達(dá)水平與患兒年齡的相關(guān)性研究

阿爽1，常紅2

(1.青島婦女兒童醫(yī)院兒科；2.青島大學(xué)附屬醫(yī)院兒科，山東 青島 266011)

目的研究手足口病患兒的發(fā)病年齡與肝功能指標(biāo)、心肌指標(biāo)及炎性因子指標(biāo)等表達(dá)水平的相關(guān)性。方法選取本院2015年1月至2016年12月收治的75例手足口病患兒納入疾病組，以同期在本院進(jìn)行健康體檢的75例同齡健康兒童作為對(duì)照組，對(duì)比兩組兒童上述各項(xiàng)指標(biāo)的表達(dá)水平；根據(jù)年齡將疾病組患兒分為0～2歲亞組、3～6歲亞組、7～12歲亞組，對(duì)比不同年齡階段患兒上述指標(biāo)的表達(dá)特征，并分析患兒年齡與上述各項(xiàng)指標(biāo)間的相關(guān)性。結(jié)果疾病組WBC、TNF-α、hs-CRP均高于對(duì)照組(P<0.05)。3亞組間WBC、TNF-α、hs-CRP有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而3亞組ALT、AST、CK無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；經(jīng)進(jìn)一步兩兩對(duì)比分析，3亞組間WBC、hs-CRP以及7～12歲亞組與0～2歲亞組、7～12歲亞組與3～6歲亞組間的TNF-α均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；但0～2歲亞組與3～6歲亞組間TNF-α無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。TNF-α與疾病組患兒年齡具有低度正相關(guān)性(0.3≤r<0.5，P<0.05)；hs-CRP與疾病組患兒年齡具有中度正相關(guān)性(0.5≤r<0.8，P<0.05)；WBC與疾病組患兒年齡具有高度負(fù)相關(guān)性(0.8≤|r|，P<0.05)；而ALT、AST、CK與疾病組患兒年齡無統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性(|r|<0.3，P>0.05)。結(jié)論手足口病患兒的發(fā)病年齡與ALT、AST、CK、WBC及TNF-α、hs-CRP表達(dá)水平間具有一定相關(guān)性，在一定程度上揭示了不同年齡階段患兒的發(fā)病特征，臨床治療中應(yīng)充分考慮這一特征，以提高治療的針對(duì)性，為預(yù)防危重手足口病的發(fā)生提供指導(dǎo)。

手足口病；發(fā)病年齡；腫瘤壞死因子；超敏C反應(yīng)蛋白

手足口病(hand foot and mouth disease，HFMD)是由腸道病毒引起，以兒童為主要易感人群，多發(fā)于5歲以下的兒童群體當(dāng)中[1-3]。多數(shù)患兒病情輕微，發(fā)熱、口腔黏膜與手足表皮出現(xiàn)水皰為本病主要特征[4-6]。除手足口外，有的兒童臀部及近肛門處亦可發(fā)現(xiàn)水泡，少數(shù)患兒于軀干及四肢亦有水泡出現(xiàn)。水泡于數(shù)天內(nèi)干涸、結(jié)痂、泡狀皮疹無瘙癢，無疼痛感。個(gè)別患兒可呈現(xiàn)泛發(fā)性丘疹樣水皰，或并發(fā)病毒性腦膜炎、腦炎以及心肌炎等。還有的可出現(xiàn)咽痛、咳嗽，個(gè)別兒童甚至?xí)鹕窠?jīng)源性肺水腫甚至死亡。本文以患兒的發(fā)病年齡與ALT、CK及TNF-α、hs-CRP等指標(biāo)表達(dá)水平為研究重點(diǎn)，以期為今后臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2015年1月至2016年12月收治的75例HFMD患兒納入疾病組。入組患兒均符合《HFMD 診療指南》[7]。且排除下列任意一種情況之患兒：(1)自身免疫功能異?；蛑匕Y疾病，或入組前1個(gè)月內(nèi)有免疫類藥物制劑應(yīng)用史；(2)處于手術(shù)、外傷、嚴(yán)重感染恢復(fù)期；(3)非普通型的特異型HFMD。以同期在本院進(jìn)行健康體檢的75名同齡健康兒童作為對(duì)照組。全部入選患兒均在其家長(zhǎng)完全知曉研究?jī)?nèi)容后依據(jù)自愿原則參與，并簽署知情聲明文件。對(duì)照組中男性46名，女性29名；年齡0～12歲，平均(6.36±4.92)歲。疾病組中男性47例，女性28例；年齡0～12歲，平均(6.41±4.89)歲。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 檢測(cè)指標(biāo)與方法

疾病組患兒與對(duì)照組健康受檢兒，均采集空腹外周靜脈血樣3 mL；以全自動(dòng)型細(xì)胞計(jì)數(shù)儀檢測(cè)白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù)；以離心機(jī)分離血清后分別檢測(cè)血清中肝功能指標(biāo)：谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)，心肌指標(biāo)：肌酸激酶(CK)，以及炎性因子：腫瘤壞死因子(TNF-α)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)。

1.3 觀察方法

對(duì)比疾病組與對(duì)照組WBC、ALT、AST、CK、TNF-α、hs-CRP，以明確HFMD患兒的各項(xiàng)指標(biāo)與健康兒童間是否存在具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異性。將疾病組患兒根據(jù)年齡分為3個(gè)亞組，分別為0～2歲組25例，3～6歲組25例，7～12歲組25例；對(duì)比3個(gè)亞組間各項(xiàng)指標(biāo)的差異，以明確不同年齡段HFMD患兒的各項(xiàng)指標(biāo)是否存在具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異性；分析各項(xiàng)指標(biāo)與患兒年齡之間的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，其中兩組計(jì)量資料對(duì)比采取均數(shù)t檢驗(yàn)，多組計(jì)量資料對(duì)比采取單因素ANOVA-LSD(L)檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采取Spearman分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 疾病組與對(duì)照組比較

疾病組WBC、TNF-α、hs-CRP均高于對(duì)照組，P<0.05；疾病組ALT、AST、CK均高于對(duì)照組，但不具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P>0.05。見表1。

表1 疾病組與對(duì)照組各項(xiàng)觀察指標(biāo)比較

2.2 不同年齡段亞組觀察指標(biāo)比較

3亞組間WBC、TNF-α、hs-CRP有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P<0.05，而3亞組ALT、AST、CK無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P>0.05；經(jīng)進(jìn)一步兩兩對(duì)比分析，3亞組間WBC、hs-CRP以及7～12歲亞組與0～2歲亞組、7～12歲亞組與3～6歲亞組間的TNF-α均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P<0.05；但0～2歲亞組與3～6歲亞組間TNF-α無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 疾病組3年齡亞組間各項(xiàng)觀察指標(biāo)比較

2.3 相關(guān)性分析

TNF-α與疾病組患兒年齡具有低度正相關(guān)性，0.3≤r<0.5，P<0.05；hs-CRP與疾病組患兒年齡具有中度正相關(guān)性，0.5≤r<0.8，P<0.05；WBC與疾病組患兒年齡具有高度負(fù)相關(guān)性，0.8≤|r|，P<0.05；而ALT、AST、CK與疾病組患兒年齡無統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性，|r|<0.3，P>0.05。見表3。

表3 相關(guān)性分析統(tǒng)計(jì)值明細(xì)表

3 討論

HFMD一直以來都是兒科臨床上常見的傳染性疾病之一。病毒 Cox A16 和 EV71是兒科該病的感染源[8]。HFMD以3歲左右的小兒發(fā)病率最高，常呈現(xiàn)流行性爆發(fā)，嚴(yán)重危害兒童的身體健康和發(fā)育成長(zhǎng)[9-10]。本病初發(fā)時(shí)多以發(fā)熱為主要癥狀，皰疹癥狀多不典型，易發(fā)生漏診、誤診[11]。如何深入研究其發(fā)病機(jī)制、及該病與年齡的關(guān)系，從而采取有效的防控措施，降低流行性發(fā)病率、死亡率是兒科醫(yī)務(wù)工作者重要的研究課題。

HFMD的發(fā)病除與腸道病相關(guān)病毒播散傳染有關(guān)外，還與患兒免疫功能降低有關(guān)，或可與患兒應(yīng)急性機(jī)體反應(yīng)綜合征有一定關(guān)聯(lián)。TNF-α主要產(chǎn)生于巨噬細(xì)胞，可促進(jìn)細(xì)胞的增殖與分化，是重要的機(jī)體炎癥因子，并參與部分自身免疫性疾病的病理?yè)p傷。當(dāng)機(jī)體炎癥發(fā)生時(shí)，TNF-α可激活血液中性粒細(xì)胞免疫的作用。HFMD 患兒感染病毒后可誘使機(jī)體巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、單核細(xì)胞產(chǎn)生促炎性因子、巨噬細(xì)胞和TNF-α移動(dòng)抑制因子[12-14]。機(jī)體樹突細(xì)胞亦在病毒感染的刺激下釋放促炎性因子，TNF-α數(shù)值可有升高表達(dá)。EV71病毒感染人體后，侵襲人體的免疫細(xì)胞從而促使TNF-α過量生成，提示促炎癥因子TNF-α在 EV71感染機(jī)制中發(fā)揮重要作用。hs-CRP為急性炎癥反應(yīng)時(shí)相蛋白，其參與T細(xì)胞介導(dǎo)下的免疫反應(yīng)，hs-CRP不具備特異性的免疫功能反應(yīng)，但其具有免疫調(diào)節(jié)功能。在炎癥和機(jī)體組織損傷后的4～6 h其合成迅速加快。HFMD患兒由于病毒直接侵犯器官、組織，可激發(fā)患兒全身免疫性炎癥導(dǎo)致血清hs-CRP升高[15]。

本研究對(duì)HFMD患兒與健康兒童的ALT、AST、CK以及WBC、TNF-α、hs-CRP進(jìn)行了檢測(cè)對(duì)比，結(jié)果表明HFMD患兒的ALT、AST、CK與健康兒童無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示本組資料中HFMD較少誘發(fā)肝功能操作與心肌損傷。而HFMD患兒的WBC、TNF-α、hs-CRP均高于健康兒童，提示由病毒感染引起的WBC、TNF-α、hs-CRP表達(dá)升高是明確的且符合上述相關(guān)機(jī)制。我們將本組HFMD患兒按年齡階段劃分為0～2歲、3～6歲、7～12歲3個(gè)亞組，對(duì)3個(gè)亞組間的ALT、AST、CK以及WBC、TNF-α、hs-CRP數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比分析，結(jié)果表明WBC、hs-CRP在3組兩兩對(duì)比均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示HFMD主要引起患兒的炎性應(yīng)激反應(yīng)。同時(shí)7～12歲和TNF-α高于0～2歲患兒、3～6歲患兒，但0～2歲患兒與3～6歲患兒間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析這一現(xiàn)象的主要原因我們認(rèn)為與以下幾點(diǎn)有關(guān)：(1)0～2歲患兒在出生后，隨著由母體所攜帶抗體的逐步減少，自身免疫系統(tǒng)尚未健全和完善，因此發(fā)生HFMD后相關(guān)的免疫、炎性反應(yīng)均不完全，在同等病情程度下其WBC、TNF-α、hs-CRP的表達(dá)水平均偏低；(2)3～6歲患兒隨著其生長(zhǎng)發(fā)育，其自身免疫功能逐漸加強(qiáng)，但仍偏低而母體所攜帶的抗體完全消失，此時(shí)是最易發(fā)生HFMD的年齡階段，一旦發(fā)生病毒感染其TNF-α、hs-CRP的表達(dá)水平明顯上升，而WBC所出現(xiàn)的下降可能與其病毒感染及相應(yīng)的免疫反應(yīng)相關(guān)；(3)7～12歲患兒的自身免疫功能已經(jīng)基本成熟，這一年齡段患兒對(duì)于HFMD已經(jīng)具有一定的抵抗能力，但其中一部分自身免疫能力較弱的患兒仍可能感染致病病毒，同時(shí)由于這一部分患兒的免疫能力較低。因此這一部分患兒一旦感染其病情可能較3～6歲時(shí)偏重，其TNF-α、hs-CRP的表達(dá)水平出現(xiàn)進(jìn)一步升高，而WBC則在免疫反應(yīng)作用下有所下降。通過相關(guān)性分析得知，HFMD患兒的年齡與WBC、TNF-α、hs-CRP的表達(dá)水平均具有相關(guān)性，提示對(duì)于7～12歲的HFMD患兒在治療中應(yīng)充分考慮其可能存在有自身免疫功能偏低甚至是自身免疫功能異常的問題，其炎性反應(yīng)程度可能更加嚴(yán)重，應(yīng)給予重點(diǎn)隨訪或監(jiān)護(hù)積極預(yù)防危重性手足口病的發(fā)生。

綜合上述，WBC、TNF-α、hs-CRP與HFMD 患兒的年齡具有一定相關(guān)性，ALT、AST及CK與HFMD 患兒年齡不具相關(guān)性，提示普通型HFMD對(duì)于各年齡段HFMD患兒的肝功能、心肌功能不構(gòu)成嚴(yán)重不良影響。

[1] 李冬鋒，胡世雄，周鼎倫，等.不同年齡組兒童手足口病重癥病例死亡風(fēng)險(xiǎn)分析[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2016，43(2):263-266.

[2] 姚競(jìng)妍.酪酸梭菌活菌散輔助治療手足口病對(duì)患兒血清超敏C反應(yīng)蛋白和腫瘤壞死因子-α水平的影響[J].中國(guó)微生態(tài)學(xué)雜志，2014，26(7):809-811.

[3] 羅云嬌，杜曾慶，杜麗江，等.腸道病毒71型手足口病患兒血清TGFβ及白細(xì)胞介素水平變化分析[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2016，26(15):3546-3547,3550.

[4] 李平，陳銀苗，王海亮，等.兒童手足口病重癥病例的危險(xiǎn)因素研究現(xiàn)狀[J].實(shí)用預(yù)防醫(yī)學(xué)，2017，24(2):251-253.

[5] 張艷芳,武艷麗,施紅梅, 等.手足口病患兒T淋巴細(xì)胞亞群與NK細(xì)胞和血清白介素、TNF-α變化的研究[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志,2016,26(11):2604-2606.

[6] 梁展華,樊少勇,蒙宗樹, 等.IL-6及TNF-a在腸道病毒EV71型感染致重癥手足口病患者中的表達(dá)及臨床意義[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)工程,2013,21(3):53,55.

[7] 衛(wèi)生部.手足口病診療指南(2010年版)[J].國(guó)際呼吸雜志,2010,30(24):1473-1475.

[8] Yu P,Gao Z,Zong Y,etal.Distribution of enterovirus 71 RNA in inflammatory cells infiltrating different tissues in fatal cases of hand,foot,and mouth disease[J].Arch Virol,2015,160(1):81-81.

[9] 鄧泗沐,梁桂玲,何文軍, 等.深圳橫崗3歲及以下兒童手足口病的流行病學(xué)及年齡發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分析[J].中國(guó)婦幼衛(wèi)生雜志,2014,5(6):74-76.

[10] 仲連發(fā),張志誠(chéng),趙繼軍.基于年齡結(jié)構(gòu)的中國(guó)大陸手足口病流行特性的分析[J].中華疾病控制雜志,2015,19(7):651-654,687.

[11] Liu Z,Wang S,Yang R,etal.A case-control study of risk factors for severe hand-foot-mouth disease in Yuxi,China,2010-2012[J].Virol Sin,2014,29(1):1-3.

[12] 劉艷芹,王玉珍,李潔.丙種球蛋白對(duì)重癥手足口病患兒血清CRP、TNF-α和IL-6水平的影響[J].中國(guó)臨床研究,2017,30(5):644-646.

[13] 李妍,馬超.不同嚴(yán)重程度手足口病患兒血清TNF-α、IL-6與膽堿酯酶的變化及意義[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2014,20(10):1428-1430,1434.

[14] 路燕.手足口病患兒血清TNF-αIL-6及sICAM-1的變化及意義[J].安徽醫(yī)學(xué),2016,37(12):1502-1504.

[15] 陳朝.手足口病患兒免疫球蛋白與超敏C反應(yīng)蛋白水平變化及臨床意義[J].實(shí)驗(yàn)與檢驗(yàn)醫(yī)學(xué),2014,32(6):742-744.

Correlationbetweenthelevelsofclinicalandinflammatoryfactorsandtheageofchildrenwithhandfootmouthdisease

A Shuang1,CHANG Hong2

(DepartmentofPediatrics，1.QingdaoWomenandChildren’sHospital；2.AffiliatedHospitalofQingdaoUniversity,Qingdao266011，Shandong,China)

Objective：To study the correlation between the age of onset and the indexes of liver function,the indexes of cardiac muscle and the index of inflammatory factors in children with hand foot mouth disease.Methods75 cases of children with Hand foot mouth disease(HFMD)in our hospital from January 2015 to December 2016 were included in the mouth disease group,75 cases of healthy age-matched healthy children as control group in our hospital in the same period,the expression level of the above indexes were compared between the two groups of children.According to the age of the disease group were divided into three groups,expression feature comparison the children of different age stages of the above index,and analyzed the correlation between the age and the above indexes between.ResultsThe levels of WBC,TNF-α and hs-CRP in the disease group were higher than those in the control group (P<0.05).There was a statistically significant difference between WBC,TNF-α and hs-CRP alpha in Sanya group (P<0.05),and ALT,AST and CK analysis showed no significant difference (P>0.05).After further comparative analysis,WBC,hs-CRP in the Sanya group,7～12 year old subgroup and 0～2 year old subgroup,and the TNF-α in 7～12 year old subgroup and 3～6 year old subgroup had statistical significance (P<0.05),but there was no statistical significance in TNF-α between 0～2 year old subgroup and 3～6 year old subgroup (P>0.05).TNF-α and disease group with age had low positive correlation(0.3≤r<0.5,P<0.05),hs-CRP and disease group with age had a moderate positive correlation(0.5≤r<0.8,P<0.05),WBC and disease groups were highly negative correlation between the age(0.8≤|r|，P<0.05),and there was no statistical correlation between AST,CK and ALT and disease group with age(|r|<0.3,P>0.05).ConclusionFoot and mouth disease in children of age has certain correlation with ALT,AST,CK,WBC and the expression of TNF-α,hs-CRP,to some extent,it reveals the characteristics of the disease in children of different ages,this feature should be fully considered in clinical treatment,so as to improve the pertinence of treatment and provide guidance for the prevention of severe hand foot mouth disease.

Hand foot and mouth disease；Age of onset； Tumor necrosis factor；Hypersensitivity C reactive protein

10.3969/j.issn.1005-3697.2017.06.023

2017-08-24

阿爽(1972-)，女，副主任醫(yī)師。E-mail：ashuang3356@sina.com

時(shí)間： 2017-12-27 16∶44網(wǎng)絡(luò)出版地址http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20171227.1643.046.html

1005-3697(2017)06-0886-04

R725.1

A

(學(xué)術(shù)編輯：王建軍)