血清sFas和sLOX-1與急性冠狀動(dòng)脈綜合征發(fā)生及發(fā)展的相關(guān)性研究

胡艷清，馬建群，孫子雯，馮真真，徐會(huì)圃

(1．濟(jì)南大學(xué) 山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，濟(jì)南 250029；2.山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院心內(nèi)科，濟(jì)南 250031；3.山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院醫(yī)務(wù)部，濟(jì)南 250031；4.濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心內(nèi)科，山東濱州 256600)

論著·臨床研究

血清sFas和sLOX-1與急性冠狀動(dòng)脈綜合征發(fā)生及發(fā)展的相關(guān)性研究

胡艷清1，2，馬建群2△，孫子雯3，馮真真4，徐會(huì)圃4

(1．濟(jì)南大學(xué) 山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，濟(jì)南 250029；2.山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院心內(nèi)科，濟(jì)南 250031；3.山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院醫(yī)務(wù)部，濟(jì)南 250031；4.濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心內(nèi)科，山東濱州 256600)

目的探討可溶性Fas(sFas)和可溶性凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體-1(sLOX-1)水平與急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)發(fā)生、發(fā)展的相關(guān)性。方法選取經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影(CAG)確診的ACS患者52例(ACS組)，其中不穩(wěn)定型心絞痛(UA)23例(UA組)、急性心肌梗死(AMI)29例(AMI組)；另選取同期CAG證實(shí)冠狀動(dòng)脈無狹窄者58例作為對(duì)照組(NC組)。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定血清sFas、sLOX-1水平。結(jié)果與NC組比較，ACS組患者血清sFas、sLOX-1水平升高(P<0.01)；UA組和AMI組患者血清sFas、sLOX-1水平均高于NC組，且AMI組患者血清sFas、sLOX-1水平高于UA組(均P<0.01)。ACS患者血清sFas與sLOX-1水平呈明顯正相關(guān)(r=0.825，P=0.001)，但二者與肌酸激酶同工酶MB(CK-MB)、肌鈣蛋白I(cTnI)無明顯相關(guān)性(P>0.05)。結(jié)論血清高水平sFas和sLOX-1可能是ACS的危險(xiǎn)因素。

急性冠狀動(dòng)脈綜合征；可溶性Fas；可溶性凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體-1；細(xì)胞凋亡；炎性反應(yīng)

急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性不穩(wěn)定斑塊破裂、糜爛和出血導(dǎo)致血栓形成引起的心臟急性缺血綜合征。斑塊的不穩(wěn)定性是ACS發(fā)生的病理、生理基礎(chǔ)，易損斑塊是主因[1]。研究表明，細(xì)胞凋亡和炎性反應(yīng)在ACS不穩(wěn)定斑塊形成、發(fā)展及破裂破潰中起重要作用[2-3]?？扇苄訤as(soluble Fas，sFas)是一種細(xì)胞凋亡抑制因子，可加速斑塊的破裂破潰[4]?？扇苄阅貥友趸兔芏戎鞍资荏w-1(soluble lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1，sLOX-1)是反映ACS炎癥水平的獨(dú)立炎性指標(biāo)，是斑塊不穩(wěn)定或破裂的特異性標(biāo)志物[5]。本文檢測(cè)ACS患者血清sFas、sLOX-1水平，從細(xì)胞凋亡和炎性反應(yīng)探討其在ACS發(fā)生、發(fā)展中的作用。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年1-11月濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影(CAG)確診的ACS患者52例(ACS組)，其中不穩(wěn)定型心絞痛(UA)23 例(UA組)、急性心肌梗死(AMI)29例(AMI組)；另選取同期經(jīng)CAG證實(shí)冠狀動(dòng)脈無狹窄者58例為對(duì)照組(NC組)。診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)美國心臟病學(xué)會(huì)制訂的ACS診斷標(biāo)準(zhǔn)(2014版)[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：原有心肌炎、心力衰竭、心臟瓣膜病、嚴(yán)重肝腎功能損傷、腫瘤、結(jié)締組織病、各種感染、嚴(yán)重的全身性疾病，近期使用免疫抑制劑、激素和抗炎藥物等患者。本研究經(jīng)濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過，所有患者知情并簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1一般資料收集 所有患者均詳細(xì)記錄年齡、性別、吸煙史、高血壓發(fā)生率、糖尿病發(fā)生率、血脂水平等。

1.2.2標(biāo)本采集與處理 所有患者入院即刻采集4 mL肘靜脈血兩份，一份用于立即檢測(cè)心肌標(biāo)志物肌酸激酶同工酶MB(CK-MB)、心肌肌鈣蛋白I(cTnI)，一份在2 h內(nèi)離心分離血清于EP管并置于-80 ℃冰箱保存。

1.2.3標(biāo)本檢測(cè) 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)血清sFas、sLOX-1水平，試劑盒購自上海朗頓公司，嚴(yán)格按說明書操作。

2 結(jié) 果

2.1ACS組與NC組血清sFas及sLOX-1水平比較 與NC組比較，ACS組患者血清sFas、sLOX-1水平均升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表1。

表1 ACS組與NC組血清sFas及sLOX-1水平比較

*：P<0.01，與NC組比較

2.23組血清sFas及sLOX-1水平比較 與NC組比較，UA組、AMI組患者血清sFas、sLOX-1水平均升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；與UA組比較，AMI組患者血清sFas、sLOX-1水平均明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表2。

表2 3組患者血清sFas及sLOX-1水平比較

*：P<0.01，與NC組比較；#：P<0.01，與UA組比較

2.3ACS患者血清sFas與sLOX-1水平的相關(guān)性 ACS患者血清sFas與sLOX-1水平呈明顯正相關(guān)(r=0.825，P=0.001)。

2.4ACS患者血清sFas、sLOX-1水平與CK-MB、cTnI水平的相關(guān)性 ACS患者血清sFas與CK-MB、cTnI水平均無明顯相關(guān)性(r=0.098，P=0.425；r=0.129，P=0.357)，sLOX-1水平與CK-MB、cTnI水平亦無明顯相關(guān)性(r=0.134，P=0.274；r=0.235，P=0.090)。

3 討 論

Fas/FasL系統(tǒng)介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡參與了斑塊的破裂，F(xiàn)as抗原表達(dá)升高引起的冠狀動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞凋亡是導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定而易于破裂的直接原因。血清sFas是Fas編碼的基因變異產(chǎn)物，其水平反映Fas抗原表達(dá)水平，sFas通過逃避Fas/FasL啟動(dòng)的細(xì)胞凋亡,使細(xì)胞增殖與凋亡失衡,從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化(AS)的發(fā)生、發(fā)展及斑塊的破裂破潰。Boyle等[4]發(fā)現(xiàn)，由sFas水平增高介導(dǎo)的平滑肌細(xì)胞凋亡增多及斑塊表面纖維帽張力下降可直接導(dǎo)致斑塊破裂，加速急性冠狀動(dòng)脈事件的發(fā)生、發(fā)展。

炎性反應(yīng)是AS發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵步驟，直接參與斑塊破裂和血栓形成，是ACS發(fā)生的重要原因[7]。血清sLOX-1是獨(dú)立于其他普通炎性反應(yīng)的炎性指標(biāo),可評(píng)價(jià)ACS患者體內(nèi)的炎癥水平。焦云根等[8]證實(shí)sLOX-1是體現(xiàn)冠心病患者炎性反應(yīng)的重要指標(biāo)，也有報(bào)道sLOX-1在評(píng)價(jià)血管內(nèi)炎癥水平及斑塊不穩(wěn)定方面發(fā)揮重要作用，可作為炎性指標(biāo)反映急性冠狀動(dòng)脈事件的炎癥水平。研究發(fā)現(xiàn)，sLOX-1是ACS的血清學(xué)預(yù)測(cè)因子，能反映斑塊的不穩(wěn)定狀態(tài)、復(fù)雜程度及ACS的嚴(yán)重程度[9]，是早期診斷ACS的一種極具潛在應(yīng)用價(jià)值的敏感而特異的血清學(xué)標(biāo)志物[10]，可作為評(píng)估ACS預(yù)后及冠狀動(dòng)脈血管病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[11]。

本研究發(fā)現(xiàn)，UA組與AMI組患者血清sFas、sLOX-1水平均較NC組明顯升高，且AMI組患者血清sFas、sLOX-1水平亦明顯高于UA組，與國內(nèi)外多項(xiàng)研究結(jié)果一致。因此高水平的血清sFas、sLOX-1能反映斑塊的不穩(wěn)定狀態(tài)和ACS的嚴(yán)重程度，可作為ACS發(fā)生的高危預(yù)測(cè)因素，二者聯(lián)合檢測(cè)可能更有助于ACS高危患者的早期識(shí)別、危險(xiǎn)分層、療效評(píng)估，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。本研究結(jié)果還顯示，ACS患者血清sFas與sLOX-1水平呈明顯正相關(guān)，推測(cè)ACS患者血清sFas和sLOX-1可能相互促進(jìn)，通過細(xì)胞凋亡和炎性反應(yīng)共同參與斑塊的發(fā)生、發(fā)展及破裂破潰,二者可能存在交叉反應(yīng)，其可能的機(jī)制：(1)Imanishi等[12]指出在ACS的發(fā)生、發(fā)展中，氧化型低密度脂蛋白(Ox-LDL)和血凝素樣氧化低密度脂蛋白受體(LOX-1)在冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中的相互作用可以上調(diào)Fas抗原的表達(dá)，而sFas是Fas編碼的基因變異產(chǎn)物，因此血清sFas水平也隨之升高；(2)Ox-LDL/LOX-1相互作用中伴隨LOX-1表達(dá)的增加，升高的血清sFas可能使LOX-1裂解增多，引起血清sLOX-1水平升高；(3)Ox-LDL/LOX-1的相互作用能釋放基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)，MMPs可提高LOX-1表達(dá)水平[13]，還可降解細(xì)胞外基質(zhì)致斑塊破裂，而斑塊的破裂和脫落可以使血液中的sFas、sLOX-1急劇增加，其具體調(diào)控機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。此外，本研究顯示，ACS患者血清sFas、sLOX-1水平均與CK-MB、cTnI無明顯相關(guān)性。CK-MB、cTnI是反映心肌損傷的敏感指標(biāo)，因此ACS患者血清sFas、sLOX-1水平升高不是由心肌損傷引起，可能早于心肌損傷或與心肌損傷的程度無明顯相關(guān)性,可能主要與不穩(wěn)定斑塊或斑塊破裂有關(guān)，可用于ACS的早期診斷。

綜上所述，ACS患者血清sFas和sLOX-1水平顯著升高，且與心肌損傷標(biāo)志物CK-MB、cTnI無明顯相關(guān)性，因此sFas和sLOX-1可作為ACS發(fā)生的高危預(yù)測(cè)因素，其聯(lián)合檢測(cè)可能更能反映斑塊的不穩(wěn)定程度及ACS的嚴(yán)重程度；ACS患者血清sFas與sLOX-1水平呈明顯正相關(guān)，可能與二者通過細(xì)胞凋亡和炎性反應(yīng)發(fā)揮正反饋的調(diào)節(jié)有關(guān),對(duì)此如果對(duì)細(xì)胞凋亡、炎性反應(yīng)進(jìn)行早期干預(yù)，及早打破這種病理生理循環(huán)就可能抑制AS，延緩ACS的進(jìn)展，如消除各種誘發(fā)因素、阻斷信號(hào)通路，以及開發(fā)抗心肌凋亡、抗炎的新藥、基因生物制品與基因治療等，降低血清sFas、sLOX-1水平，進(jìn)而抑制不穩(wěn)定斑塊的發(fā)生、發(fā)展，為臨床防治ACS提供新的思路和方法。

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StudyoncorrelationbetweenserumsFasandsLOX-1withoccurrenceanddevelopmentofacutecoronarysyndrome

HuYanqing1，2，MaJianqun2△，SunZiwen3，F(xiàn)engZhenzhen4，XuHuipu4

(1.SchoolofMedicineandLifeSciences,UniversityofJinan-ShandongAcademyofMedicalSciences,Jinan,Shandong250029,China;2.DepartmentofCardiology,AffiliatedHospitalofShandongAcademyofMedicalSciences,Jinan,Shandong250031,China;3.DepartmentofMedicalAdministration,AffiliatedHospitalofShandongAcademyofMedicalSciences,Jinan,Shandong250031,China;4.DepartmentofCardiology,AffiliatedHospitalofBinzhouMedicalUniversity,Binzhou,Shandong256603,China)

ObjectiveTo investigate the correlation between serum sFas and sLOX-1 with occurrence and development of acute coronary syndrome (ACS).MethodsA total of 52 patients definitely diagnosed ACS (ACS group) by coronary artery angiography (CAG) were enrolled,including 23 cases of unstable angina (UA group) and 29 cases of acute myocardial infarction (AMI group),and contemporaneous 58 cases of non-coronary arterial stenosis confirmed by CAG were selected as the control group (NC group).The serum levels of sFas and sLOX-1 were measured by enzyme linked immunosorbent assay.ResultsCompared with the NC group,the serum levels of sFas and sLOX-1 in the ACS group were increased,the serum levels of sFas and sLOX-1 in the AMI group and UA group were higher than those in the NC group,moreover which in the AMI group were higher than those in the UA group (P<0.01).The serum sFas level in the ACS group was positively correlated with the sLOX-1 level (r=0.825,P=0.001),but both had no obvious correlation with the serum levels of CK-MB and cTnI (P>0.05).ConclusionHigh levels of serum sFas and sLOX-1 may be the risk factors of ACS.

acute coronary syndrome；soluble Fas；soluble lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1；apoptosis；inflammatory response

胡艷清(1989-)，在讀碩士，主要從事心血管疾病的基礎(chǔ)與臨床研究?！?/p>

，E-mail:mjianqun@163.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.35.023

R541.4

A

1671-8348(2017)35-4971-03

2017-07-22

2017-09-28)